На что влияет уровень мочевой кислоты
Что происходит с организмом при избытке мочевой ксилоты
Наверное, вы много раз слышали о гиперурикемии — избыток мочевой кислоты в крови. Но знаете ли вы, о чем конкретно идет речь? Почему возникает такое состояние? И как это угрожает здоровью?
Повышенный уровень мочевой кислоты: причины, симптомы и лечение
Мочевая кислота — это вещество, которое наше тело производит в результате собственного метаболизма. Хотя ее небольшая часть образуется в процессе разложения пурина, типа белка, присутствующего в пище, которую мы потребляем. Чем больше белков мы получаем, тем больше мочевой кислоты вырабатывает организм. Обычно мочевая кислота не вызывает никаких проблем со здоровьем, если она функционально выводится почками. Проблема возникает, когда ее уровень повышается. То есть, когда организм вырабатывает слишком много МК или не выводит ее должным образом.
В таком случае, образуются твердые кристаллы, которые оседают на суставах, вызывая сильную боль.
Основные причины повышенного содержания МК:
Кроме этого, существует несколько факторов риска, которые повышают вероятность заболевания:
Высокое содержание МК может и не вызвать симптомов. Хотя одним из основных последствий этой проблемы является появление подагры, из-за накопления кристаллов кислоты они откладываются в суставах.
Другие симптомы:
Лечение направлено на доведение мочевой кислоты до нормального уровня. Оно основано на диете: минимизации или исключении продуктов с высоким содержанием пурина и потреблении большого количества воды с низким содержанием минералов. Чтобы облегчить боль, вызванную воспалением суставов, можно принимать ибупрофен или противовоспалительные средства, не содержащие стероидов. Врачи часто назначают препараты, которые блокируют всасывание уратов.
Что касается профилактики подагры, то тут применяются ингибиторы ксантиноксидазы. Хотя их не рекомендуется использовать только при возникновении боли в суставах, поскольку состояние может ухудшиться. Очень важно соблюдать диету, чтобы снизить уровень МК.
Вот некоторые из продуктов, на которые нужно обратить внимание:
• Артишок • Лук • Сельдерей • Тыква • Морковь • Хлопья • Яблоки • Клубника • Цитрусовые • Черника • Курица • Яйца • Вода с низкой минерализацией
А это продукты, которые под запретом:
Чтобы избежать повышения уровня МК, нужно следовать некоторым советам:
Эта статья несет информационный характер. Не занимайтесь самолечением и любые советы обсуждайте с врачом.
Мочевая кислота как фактор риска ССО
Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:
– Я надеюсь, что следующая лекция тоже вызовет у нас вопросы – мы с вами подискутируем.
Сегодня мне выпало говорить о мочевой кислоте. Если честно, готовясь к этой лекции, я вначале сама запуталась. Фактор риска, не фактор риска? Что с этим делать. Надо нам ее снижать – как снижать и так далее.
Может быть, несколько путано, но я постараюсь вам рассказать о том, что удалось мне добыть в ответ на все эти вопросы.
«И это все о ней…» – я перефразировала название знаменитого фильма. Я думаю, что доктора, которые смотрят нас, помнят этот знаменитый фильм – «И это все о нем». Играл Игорь Костолевский, в которого была влюблена практически половина женского населения страны.
Если говорить о мочевой кислоте, то еще Мясников в своей лекции говорил: «… представление о гипертонике наиболее часто ассоциируется с ожирелым гиперстеником, с возможным нарушением белкового обмена, с засорением крови продуктами метаморфоза – холестерином и мочевой кислотой».
Мое личное мнение, что это фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). С ним надо бороться. Попытаюсь доказать свою позицию.
Мочевая кислота – конечный продукт пуринового обмена. Мы видим, что для того чтобы она образовалась, необходима активность ксантин-оксидазы. Нужен ксантин. Мочевая кислота является конечным продуктом пуринового метаболизма. Это слабая органическая кислота, которая затем ионизируется в моно-натриевый урат.
Секретируется мочевая кислота почками. При почечной недостаточности у пациентов возможны признаки гиперурикемии.
Удаляется из организма с мочой. В меньшей степени – с фекалиями. Нам нужны нормы. Для женщин они несколько разные. Для взрослой женщины норма до 6 мг/дл. Для взрослых мужчин – до 6,8 мг/дл.
Причины очень легко подразделить на две большие части: повышенное образование мочевой кислоты и снижение выведения уратов.
Если говорить о повышенном образовании мочевой кислоты, то есть огромный спектр патологических состояний. Наследственные ферментные дефекты, псориаз, эритремия, опухоли, рабдомиолиз, ожирение. Очень неспецифический показатель, казалось бы.
Если говорить о ферментном дефекте, то те и те ферменты, которые участвуют в синтезе мочевой кислоты, могут подвергаться дефектным ферментам. Это гипоксантил-гуанин-фосфорибозил-трансфераза и аденин-фосфорибозил-трансфераза.
Если происходит либо частичная, либо полная потеря активности этих ферментов, то все это опосредуется в различные заболевания. Чаще всего это подагра. Это могут быть такие генетические синдромы, как синдром Леша-Нихена, синдром почечнокаменной болезни и так далее.
Ураты выводятся плохо. Чаще всего в этом повинны почки. Они демонстрируют проявления почечной недостаточности, диабета, ацидоза, саркоидоза. Или, например, применение различных препаратов. Но мы прекрасно знаем, что применение диуретиков в больших дозах, бесконтрольно (а иногда и не в очень больших дозах) тоже приводят к повышению уровня мочевой кислоты.
Вот эти портреты. Часто подагра – это болезнь богатых. Мы знаем очень много персонажей (авторы которых любили исторические детективы). Например, А. Дюма красочно описывал Мазарини, который страдал подагрой, и так далее.
Боль в суставе первого пальца. Сустав красный. Он крайне болезненный. Болезнь настолько, что образно показывают, что как будто что-то разрывает. Рак сидит на этой области. Картинка вверху доказывает правильность моего утверждения, что это болезнь богатых.
Подагрические тофусы. Где их надо искать. На ушах, на пальцах. Я думаю, что с такими картинками вы тоже встречались, уважаемые коллеги. Если этот тофус вскрывается, то это совсем беда. Здесь нам могут помочь и обязательно нужны еще и хирурги.
Но сегодня мы говорим о мочевой кислоте как о возможном факторе влияния на сердечно-сосудистый риск (ССР). Что это может обусловливать. Какие состояния для нас важны, чтобы сделать какую-то взаимосвязь между наличием мочевой кислоты и ее уровнем и ССР.
Увеличение мочевой кислоты приводит к увеличению адгезии и агрегации тромбоцитов. Изменяется функция эндотелия у этих пациентов. Замедляется окислительный метаболизм. Нарушается реологическое свойство крови. Разве этого не достаточно, чтобы повысить ССР.
Казалось бы, достаточно. Но давайте обратимся к медицине, основанной на доказательствах. Мы сейчас не можем делать ни одной лекции без этих слов. Я отношусь к этому по-своему. Тем не менее, принимая все эти правила, рассказываю о том, что сделано в этой сфере с позиции доказательной медицины в плане того, является ли мочевая кислота фактором риска ССЗ.
Более 50-ти лет об этом говорят. Очень много исследований. Первое исследование «The Chicago Heart Association on Detection Project in Industry The Chicago People’ s Gas Company Study» доказало, что уровень мочевой кислоты в крови является независимым фактором риска ССЗ. Но только у женщин. У мужчин такой зависимости не было.
Выполненные затем исследования тоже демонстрировали, что четкая связь между мочевой кислотой и ССЗ отмечалась именно у женщин. Очень известное исследование «NHANES», в котором оценивалась и поддержка нутриционная, доказало, что гиперурикемия независимо и значимо ассоциирована с риском смерти от ССЗ.
Данное исследование также показало, что гиперурикемия ассоциирована с развитием ИБС у пациентов, не употребляющих алкоголь и не ассоциирована с развитием ИБС у пациентов, употребляющих алкоголь в малых и умеренных количествах.
Я безумно счастлива. Ко мне присоединился профессор Агеев Таиль Фаипович. Мы долго не виделись. Еще я счастлива потому, что он присоединился именно на этом слайде. Я практически не даю ему возможности прочитать слайд. Но обращаюсь с вопросом.
Гиперурикемия ассоциирована с развитием ИБС у пациентов, не употребляющих алкоголь. При этом гиперурикемия не ассоциирована с развитием ИБС у пациентов, употребляющих алкоголь. Значит ли это, что алкоголь просто сам по себе является фактором риска, поэтому гиперурикемия размылась в этом. Как вы считаете?
Таиль Фаипович Агеев, профессор, доктор медицинских наук:
– Добрый день, уважаемые коллеги, уважаемая и любимая Оксана Михайловна. Чувствую себя в студии. Пришел – подключился к диалогу.
Проблема крайне важна. Но вы там не упомянули важный момент. На слайде есть маленькая, но крайне важная приписка: «Гиперурикемия при употреблении алкоголя в малых и умеренных количествах». Может быть, разгадка этой тайны связана с количеством этого алкоголя. Может быть, малое и умеренное количество…
Во всяком случае, принято считать, что малые дозы алкоголя даже что-то улучшают. Как это не страшно произносить.
Оксана Драпкина: Нас сегодня смотрят профессионалы, поэтому можно сказать.
Таиль Агеев: Это утверждение можно ассоциировать именно с этой припиской, которая является ключевой. Малое и умеренное количество, вероятно, оказывает какое-то защищающее влияние, в том числе и на обмен мочевой кислоты. Но это мое предположение.
Оксана Драпкина: Мои тоже предположения. Нам бы очень хотелось узнать у уважаемой аудитории. (Обращаясь к зрителям). Дорогие друзья, вы что думаете по этому поводу. Еще раз взгляните на слайд и напишите, какие мысли у вас есть по этому вопросу.
Следующее исследование. Я не буду их все перечислять. Попыталась сделать побольше противоречивых слайдов.
Это исследование рассказывает, что гиперурикемия является предиктором смертности от ССЗ уже у мужчин. Первые исследования доказывали наличие четкой связи с гиперурикемией у женщин, но не у мужчин. Дальнейшее исследование доказывает, что эта связь прослеживается в обоих полах. Конечно, она более слабая у мужчин.
Более близкое нам исследование «SHEP», в которое включались пожилые пациенты (значит, коморбидные) тоже доказало, что гиперурикемия является независимым предиктором сердечно-сосудистых событий у пожилых пациентов с изолированной ситолической артериальной гипертензией.
Исследование, результатам которого, как рассказывают некоторые очевидцы (что слышала – то передаю), аплодировали какое-то определенное время.
Исследование «LIFE», где тестировалась гипотеза о том, какие препараты, старые или новые (на тот момент новыми были сартаны) лучше в плане влияния на прогнозы ССО. Там боролись «Атенолол» («Atenolol») и «Лозартан» («Losartan»). Оно тоже доказало, что существует связь между гипреурикемией и ССО у женщин с АГ.
В этом же исследовании было продемонстрировано, что «Лозартан» способен снижать содержание мочевой кислоты. Сразу возникает вопрос. Один ли «Лозаратан» как представитель АТ-рецепторов…
Это класс-эффект или это уникальное свойство этой молекулы. Я тоже попыталась в этом разобраться. Анализ литературы диктует необходимость сделать мне такой вывод. Мое мнение сейчас склоняется в пользу того, что риск осложнений ССЗ у больных, например, с АГ и вообще с сердечно-сосудистой патологией зависит от концентрации мочевой кислоты.
В подтверждение этого хочу привести работу. Она не новая, 2000-го года. Но она хорошо структурирована. В зависимости от квартили концентрации мочевой кислоты изменяется стандартизированный по возрасту риск ССЗ в течение четырех лет, как у мужчин, так и у женщин.
Совсем свежие данные. Уверена, что вы слышали об этом интересном исследовании «Случай-контроль». Связь между применением антигипертензивных препаратов и риском развития подагры у больных с АГ.
Что нам это исследование дало. Очень кратко его охарактеризую. Это исследование 24-х тысяч пациентов с впервые установленным диагнозом подагры. Здоровые лица составили группу контроля, поэтому исследование «Случай-контроль». Они были в сетевой базе данных здравоохранения соединенного королевства.
Было много моментов, которые можно было обсудить. Сегодня предметом интереса является связь между приемом антигипертензивных препаратов и риском развития подагры. Что получилось у этих исследователей. На снижение уровня мочевой кислоты оказывают влияние только два класса препаратов. Это кальциевые блокаторы и «Лозартан». Не просто блокаторы АТ-рецепторов, а уникальная молекула «Лозартана».
Снижение в группе «Лозартана» более выражено. Про «Лозартан» я не сильно удивилась. Это было доказано после «LIFE». А про кальциевые блокаторы – меня это заставило посмотреть на очень неоднородную группу этих кальциевых блокаторов.
Остановлюсь на «Лозартане». Действительно урикозурический эффект известен. Он нами любим и используется. Этой молекуле свойственны противовоспалительные и антиагрегантные действия.
Я буду очень осторожна. Моделирующее небольшое антиатеросклеротическое действие. Улучшение когнитивной функции. Позитивное влияние на эректильную функцию.
Вернусь к исследованию «LIFE». Там было продемонстрировано не только то, что есть у этой молекулы антиурекимические свойства. Мы видим репрезентативное число пациентов – 9193.
Возрастная группа нашего любимого возраста пациентов, которые находятся на стационарном лечении. Наблюдение должно было быть 5 лет, срок наблюдения составил 4,8 лет. Исследование было завершено досрочно в связи с тем, что были получены неоспоримые доказательства хорошего эффекта «Лозартана».
Конечной точкой была сердечно-сосудистая смертность и фатальный и нефатальный ИМ. Антигипертензивный эффект был одинаковый. Так часто во многих исследованиях бывает. Получается, что в «Ascot» было практически также. Не будем сейчас об этом много говорить.
Снижение ССЗ и смертности на 13%, инсульта – на 25%. Особенно хорошо инсульт снижался в группе пациентов с изолированной систолической АГ. Мне кажется, что это было в основном из-за того, что когда было подисследование этого большого исследования «LIFE», оказалось, что влияние «Лозаратана» на фибрилляцию предсердий было четко продемонстрировано.
За счет чего «Лозартан» мог снижать развитие фибрилляции предсердий. За счет ли влияния на гипертрофию миокарда и, соответственно, замедления ремоделирования. Или за счет антифибротических свойств. Или это идет параллельно друг другу. На сегодняшний день это не совсем понятно.
Если говорить о том, что стимулируются АТ 2-рецепторы, то в них входит некий антифибротический эффект и другие благоприятные эффекты. Фиброз у таких пациентов – это основа тахиаритмии. Дезорганизованные пучки «рукавов» миокарда левого предсердия, которые находятся в устье легочных вен, густо окутаны легочной тканью у пациентов, например, с фибрилляцией предсердий.
Таким образом, у пациентов с фибрилляцией предсердий, особенно у пациентов с сахарным диабетом, фибротическая ткань достаточно выражена. Это приводит к тому, что это сердце предуготовано, в основном, к суправентрикулярным нарушениям ритма. Самое частое из них – фибрилляция предсердий.
Мы клинически видели влияние «Лозартана». Но в эксперименте показано, что «Лозартан» влияет именно на фиброз. Его влияние на фиброз чуть больше, чем у горячо любимого «Амлодипина».
То же самое было продемонстрировано на другом сартане – «Валсартане» («Valsartan»). Исследование, которое было опубликовано в 2008-м году. Применение «Валсартана» приводило к уменьшению синтеза коллагена первого типа, а также уровня альдостерона у больных с гипертрофической кардиомиопатией.
На мой взгляд, это очень перспективное еще одно направление, которое позволит показать новые свойства сартанов. У сартанов антифибротический эффект неплохо выявлен.
Заканчивая выступление, хочу сказать, как можно еще доказать, что мочевая кислота влияет на риск ССЗ. Готовясь к сегодняшней юбилейной интернет-сессии, я встретилась с этой работой. Работа по оценке эффективности высоких доз пуринола у пациентов с ИБС, с хронической стабильной стенокардией.
Что в этой работе получилось. Мне показалась она очень интересной. Она небольшая. 65 больных со стенокардией с положительной нагрузочной пробой. Эти больные разделяются на две группы: плацебо и аллопуринол. Перекрест, из-за которого мы на исследование полагаемся.
Те, кто получал аллопуринол, потом получали плацебо, и наоборот. Оказалось, что те, кто принимали аллопуринол, снижали уровень мочевой кислоты, лучше переносили стенокардию. У них была меньше депрессия сегмента ST и меньше приступов стенокардии.
Уважаемые коллеги. Мой ответ – да. Состояние чревоугодия, веселья, которое, с одной стороны, и продлевает жизнь, потому что стресса меньше. Но, с другой стороны, приводит к росту факторов риска развития неинфекционных заболеваний, которым служит повышение уровня мочевой кислоты. Это повод об этом задуматься и изучать возможности влияния на этот маркер.
Каковы причины повышенного содержания мочевой кислоты в крови и чем это опасно?
Недуг аристократов
Валентин Васильевич, Сморгонь
Повышенное содержание мочевой кислоты в крови (гиперурикемия) связано с нарушением пуринового обмена. Пурины — очень важные органические соединения. Они входят в состав нуклеиновых кислот (ДНК и РНК), являющихся носителями всей генетической информации живых организмов.
Нуклеиновые кислоты наполовину состоят из пуриновых соединений, метаболизм которых происходит в каждой клетке, а их избытки попадают в печень, где утилизируются с помощью специального фермента до мочевой кислоты. Человек выводит около 1,5 грамма мочевой кислоты в день, причем 60% ее происходит из эндогенных пуринов (образовавшихся в результате распада собственных клеток), остальная кислота образуется из пуринов пищи. Ее выделение осуществляется на 2/3 через почки и на 1/3 через тонкий кишечник. Растворимость мочевой кислоты и ее солей (уратов) в крови невысока, а при снижении температуры ниже 37 градусов растворимость еще больше уменьшается. Поэтому, попадая в части тела с пониженной температурой, она начинает образовывать кристаллы. Такими опасными зонами являются конечности и незащищенная кожа лица. К примеру, температура коленного сустава составляет 32 градуса (при этом растворимость уратов снижается на треть), а при 29 градусах (температура голеностопа) растворимость снижается наполовину.
Повышенное содержание мочевой кислоты и ее солей в крови может быть связано с избыточным потреблением белковой пищи (в первую очередь животного происхождения), высококалорийной жирной пищи и других продуктов, богатых пуринами. В этом плане рекордсменами являются чай (заварка), кофе и какао. Много пуринов в субпродуктах (печень, легкие, почки), рыбных консервах (шпроты, сардины в масле), копченостях, бобовых. Кроме неправильного рациона, к повышению уровня мочевой кислоты могут привести чрезмерная физическая нагрузка, обезвоживание. Особо надо отметить гиперурикемию, развивающуюся на фоне голодания и низкокалорийных диет при попытках похудеть. Это происходит из-за повышенного распада клеток организма. Метаболический синдром, патология почек, связанная с нарушением их функции, и некоторые другие заболевания также приводят к повышенной концентрации уратов.
Поначалу гиперурикемия ничем себя не проявляет, но со временем она может привести к возникновению подагры. Это заболевание, которым страдают в основном мужчины (95%) среднего и пожилого возраста. Причем оно чаще встречается у людей с высоким образовательным и социальным статусом, поэтому его называют недугом аристократов. Очень точно описал симптомы этого заболевания Франсуа Рабле у героев романа “Гаргантюа и Пантегрюэль”. Советский генетик В.П. Эфроимсон, основываясь на архивных историях болезней и других исторических документах, обнаружил среди тех, кого энциклопедии относят к гениям, около 40% страдающих гиперурикемией.
Для профилактики повышения уровня мочевой кислоты в крови следует придерживаться сбалансированной диеты с пониженным содержанием животного белка и жиров. Следует отказаться от употребления субпродуктов, жирного мяса, копченостей, грибов и алкоголя. Предпочтение следует отдавать растительной пище (за исключением шпината, щавеля, бобовых), зерновым кашам, кисломолочным продуктам и отварному нежирному мясу. Если не удалось скорректировать гиперурикемию диетой, врач может назначить специальные препараты. Так что не забывайте наблюдаться у доктора.
Юрий Кузьменков, врач РНПЦ “Кардиология”
Сфера интересов доктора — терапия, кардиология, эндокринология.
На что влияет уровень мочевой кислоты
ФГБУ «ГНИЦ профилактической медицины» Минздрава РФ, Москва
Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Минздравсоцразвития РФ, Москва
ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава России
Значение повышенного уровня мочевой кислоты в развитии и профилактике хронических неинфекционных заболеваний
Журнал: Профилактическая медицина. 2020;23(2): 102-108
Молчанова О. В., Бритов А. Н., Платонова Е. В. Значение повышенного уровня мочевой кислоты в развитии и профилактике хронических неинфекционных заболеваний. Профилактическая медицина. 2020;23(2):102-108.
Molchanova O V, Britov A N, Platonova E V. Importance of elevated uric acid levels in the development and prevention of chronic non-communicable diseases. Profilakticheskaya Meditsina. 2020;23(2):102-108.
https://doi.org/10.17116/profmed202023021102
ФГБУ «ГНИЦ профилактической медицины» Минздрава РФ, Москва
Растущее число данных указывает на взаимосвязь гиперурикемии и различных хронических неинфекционных заболеваний (подагра, ожирение и сердечно-сосудистые заболевания, такие как артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий). Большинство исследований посвящено изучению взаимосвязи повышенного уровня мочевой кислоты и сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью. В настоящее время неясно, является ли повышение уровня мочевой кислоты причиной, следствием или просто фактором, сопутствующим сердечно-сосудистой патологии, так как повышенный уровень мочевой кислоты часто связан с уже имеющимися факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Понимание клинической значимости этой взаимосвязи может позволить как можно раньше начать контролировать уровень мочевой кислоты для профилактики развития заболеваний у пациентов с гиперурикемией и, возможно, выявить особую группу лиц с высоким риском хронических неинфекционных (в том числе сердечно-сосудистых) заболеваний для диспансерного наблюдения и профилактического консультирования.
ФГБУ «ГНИЦ профилактической медицины» Минздрава РФ, Москва
Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Минздравсоцразвития РФ, Москва
ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава России
Введение
Мочевая кислота (МК) — это конечный продукт пуринового обмена, являющийся основной составляющей клеточных запасов энергии, таких как АТФ, а также компонентом ДНК и РНК. В организме МК под воздействием фермента печени уриказы, который контролируется геном, способна подвергаться расщеплению до аллантоина — растворимого метаболита, который проще вывести из организма, что способствует снижению уровня МК в плазме крови. Однако в организме человека ген, который отвечает за выработку уриказы, нефункционален, что приводит к более высоким и подверженным колебаниям уровням МК в плазме крови человека в отличие от метаболизма МК в организме животных. Важнейшее последствие неактивного гена уриказы — повышение концентрации МК в крови людей по сравнению с животными, у которых не отмечается повышения уровня МК. В этой связи B. De Becker и соавт. [1] в 2018 г. в своем обзоре приводят данные о том, что мутация гена с потерей функции уриказы обеспечивает человеку некоторые эволюционные преимущества за счет антиоксидантных свойств МК. МК выводится главным образом почками (85%) и тонкой кишкой с помощью различных переносчиков: из почек в основном мочекислым или уратным переносчиком 1 (URAT1), а из тонкой кишки — переносчиком глюкозы типа 9 (GLUT9). Снижение выделения МК авторы объясняют нарушением функции почек и гиперинсулинемией. Диапазон нормальных значений МК в крови человека составляет от 1,5 до 6,0 мг/дл у женщин и от 2,5 до 7,0 мг/дл у мужчин. При превышении этого уровня происходит формирование кристаллов МК в виде моноурата натрия.
Подагра
Формирование кристаллов моноурата натрия является основным звеном в патогенезе развития такого хронического неинфекционного заболевания, как подагра. Вследствие нарушения обмена МК, кристаллы могут откладываться в тканях, где нет активного кровотока: в суставах, сухожилиях, в которых возникает воспаление, ведущее к острой форме заболевания, при которой значения МК стабильном повышены и достигают концентрации более 60 мг/дл. Увеличению концентрации МК могут способствовать систематическое переедание, пристрастие к жирной мясной пище, богатой пуринами, тучность, недостаток физических нагрузок и наследственная предрасположенность, а основные причины повышения уровня МК перечислены в таблице (адаптирована по De Becker и соавт., 2018) и отражены все причины увеличения МК в сыворотке крови, которые, по мнению авторов и в соответствии с самыми современными представлениями, считаются самыми главными причинами повышения МК. Как видно из таблицы, для профилактики повышения уровня МК необходимо сократить или совсем отказаться от алкогольных напитков, поскольку одной из основных причин гиперурекии является потребление алкоголя. Следующие профилактические рекомендации направлены на изменение рациона питания, включающее ограничение потребления фруктозы, морепродуктов и жирного мяса, которые позволят контролировать уровень МК. Далее следует ограничение калорийности суточного рациона питания для предупреждения развития ожирения и, как следствие, развития резистентности к инсулину. К профилактическим мероприятиям относится также лечение хронических воспалительных заболеваний почек и тонкого кишечника, так как эти органы участвуют в метаболизме МК, активно выводя МК из организма и препятствуя тем самым развитию гиперурикемии. Однако гиперурикемия при приеме мочегонных препаратов расценивается только как нежелательное побочное действие, и отменять назначенные для лечения тяжелых хронических заболеваний препараты из-за повышения уровня МК нецелесообразно. И, наконец, к сожалению, невозможно изменить или как-то повлиять ни на генетический полиморфизм переносчиков URAT1 и GLUT9, ни на ускоренный клеточный катаболизм с усиленным распадом белка.
Основные причины повышения уровня МК в сыворотке крови (адаптировано по De Becker и соавт., Journal of Hypertension, 2018)
Помимо развития подагры повышение МК в крови связывают с заболеваниями сердечно-сосудистой системы. На независимую связь повышенного уровня МК и развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) указывают авторы исследования по изучению МК и маркеров воспаления как факторов, предшествующих многим хроническим неинфекционным заболеваниям [2]. О прямой и независимой связи c развитием ССЗ и смертности от них указывают результаты Фрамингемского исследования, опубликованные еще 20 лет назад [3].
Влияние повышенного уровня мочевой кислоты на развитие сердечно-сосудистых заболеваний
В течение длительного времени, как указано выше, известна взаимосвязь сывороточной концентрации МК и ССЗ, однако до настоящего времени остается неизвестным, является ли концентрация МК просто маркером риска или причинным фактором развития ССЗ, а также влияет ли лечение, направленное на снижение уровня МК, на выживаемость пациентов с такими заболеваниями. Уровень МК тесно взаимосвязан с такими состояниями, как артериальная гипертензия (АГ), дислипидемия, ожирение, нарушение обмена глюкозы, которые часто сопутствуют ССЗ или являются причиной развития и ухудшают течение этих заболеваний [2].
Исследователи предполагают, что повышенный уровень МК у пациентов с ССЗ может представлять собой компенсаторную реакцию, направленную на противодействие оксидантному стрессу [4]. Эта теория подтверждается известными мощными антиоксидантными свойствами МК, судя по результатам доклинических in vitro, так и в экспериментальных исследованиях [5].
Мочевая кислота и ожирение
Результаты нескольких эпидемиологических исследований, которые приводят в своей работе S. Nielsen и соавт. [6], продемонстрировали наличие положительной взаимосвязи между уровнем МК в сыворотке крови и ожирением. Так, в ходе 10-летнего наблюдательного исследования во всех группах участников вне зависимости от пола и этнической принадлежности обнаружили значительное увеличение индекса массы тела (ИМТ) на фоне повышения уровня МК [4, 7]. При этом не только повышение концентрации МК в сыворотке крови было связано с увеличением риска развития ожирения, но имела место и обратная взаимосвязь. K. Tanaka и соавт. [6] в своей работе, опубликованной в 2015 г., описали значимую взаимосвязь ИМТ и МК в сыворотке крови у взрослых близнецов в Японии после коррекции как по генетическим, так и по средовым факторам [8]. В ходе длительного проспективного исследования у 60 пациентов с сахарным диабетом II типа и выраженным ожирением (ИМТ>35 кг/м 2 ) отмечалось значительное снижение концентрации МК в сыворотке крови (p=0,0002 по сравнению с исходным уровнем) после хирургических вмешательств, приводивших к снижению массы тела в среднем на 34,3 кг и отсутствие снижения уровня МК после уменьшения массы тела более чем на 5 кг после нехирургических вмешательств. Следовательно, повышенный уровень МК может способствовать развитию ожирения, а уровень МК при избыточной массе тела или ожирении можно контролировать только при значительном снижении массы тела. В описанной работе снижение МК достигалось при потере веса более чем на 34 кг, а такое эффективное снижение массы тела было возможно только при хирургическом лечении, что в свою очередь является профилактикой не только увеличения уровня МК, но и инсулинорезистентности, сопутствующей ожирению и, в свою очередь, способствующей увеличению уровня МК, как представлено в таблице.
Мочевая кислота и артериальная гипертензия
В рамках Национальной программы проверки здоровья и питания было обнаружено, что концентрация МК в сыворотке крови, превышающая 5,5 мг/дл, связана с увеличением риска развития АГ в 2 раза, а увеличение уровня МК в сыворотке крови на каждые 0,1 мг/дл приводит к увеличению риска развития АГ на 38% у лиц в возрасте от 12 до 17 лет [9]. J. Fang и M. Alderman [9] писали о том, что в когорте пожилых китайцев в возрасте от 90 до 108 лет такой взаимосвязи между концентрацией МК в сыворотке крови и уровнем АД зарегистрировано не было. Сходным образом взаимосвязь между высокой концентрацией МК в сыворотке крови обнаруживалась в возрасте до 40 лет и отсутствовала в возрасте от 40 лет и старше в корейской популяции, в то время как в японской популяции данная взаимосвязь регистрировалась от 40 лет и старше и отсутствовала у участников моложе 40 лет.
Из полученных данных можно сделать вывод о том, что у молодых людей выражена взаимосвязь между риском АГ и уровнем МК, а у очень пожилых представителей азиатской популяции взаимосвязь между уровнем МК и АД не была выявлена. Сходные данные получены в другой азиатской популяции, а именно в корейской, в которой у лиц моложе 40 лет была выявлена значимая связь между уровнем МК и АД, а у лиц старше 40 лет — нет. А в японской популяции, наоборот, у молодых участников не было обнаружена взаимосвязь между уровнем МК и АД, а у лиц старше 40 лет данная взаимосвязь имела место. Однако эти исследования были проведены в различных азиатских популяциях, и существовали дополнительные факторы, повлиявшие на результаты исследований, но тем не менее обнаруженная взаимосвязь была значимой и в той или иной мере зависела от возраста.
Эпидемиологические, клинические и экспериментальные данные указывают на наличие взаимосвязи между повышенным уровнем МК и риском развития АГ. Так, D. Feig и соавт. [4] в обзоре 16 длительных исследований, проведенном в 2008 г., продемонстрировали независимое от других факторов повышение риска развития АГ в течение 5 лет на фоне гиперурикемии. В более поздних исследованиях авторы подтвердили увеличение риска развития АГ в связи с повышенным уровнем МК. Гиперурикемия чаще встречается при первичной, чем при вторичной АГ. У 25—60% обследуемых с нелеченной АГ регистрируется гиперурикемия. У 90% подростков с эссенциальной АГ уровень МК был выше 5,5 мг/дл. В когортном исследовании подростков в возрасте 12—17 лет продемонстрировано наличие прогностической, независимой от других факторов риска, связи уровня МК с развитием АГ в будущем [10].
У пациентов с АГ изменение уровня МК в сыворотке крови позволяет прогнозировать ответ на антигипертензивную терапию. В ходе клинического исследования систолической гипертензии у пожилых людей (SHEP), включавшего 4327 мужчин и женщин в возрасте старше 60 лет с изолированной систолической АГ, пациентов случайным образом распределяли в группы для назначения тиазидоподобного диуретика хлорталидона или плацебо [11]. Повышение уровня МК в сыворотке крови менее 0,06 ммоль/л в группе активного лечения было связано со снижением частоты коронарных событий на 42% по сравнению с пациентами, у которых повышение уровня МК составляло более 0,06 ммоль/л.
Диуретики, часто назначаемые больным АГ и сердечной недостаточностью (СН), способствуют увеличению концентрации МК (см. таблицу). Однако согласно представленным выше данным важное значение имеет то, на сколько возрастает МК при лечении диуретиками, а незначительное увеличение, как доказано в исследовании SHEP (менее чем на 0,06 ммоль/л) даже способствует снижению частоты коронарных событий более чем на 40% у пожилых людей [11].
Мочевая кислота, ишемическая болезнь сердца и смертность
В ходе первого исследования в рамках Национальной программы проверки здоровья и питания (NHANES I), представлявшего собой одномоментное популяционное исследование, включавшее 5926 обследуемых в возрасте 25—74 лет, повышенный уровень МК в сыворотке их крови сопровождался увеличением отношения рисков (ОР), связанных со смертностью от ишемической болезни сердца (ИБС), до 1,77 (95% ДИ 1,08–3,98) у мужчин и до 3,0 (95% ДИ 1,45—6,28) у женщин. После выполнения статистической коррекции по смещающим факторам было выявлено, что повышение уровня МК на каждые 59,48 ммоль/л приводит к увеличению риска смерти в связи с ССЗ и ИБС на 9% и 17% у мужчин и 26 и 30% у женщин соответственно [9].
В ходе исследования AMORIS (Apolipoprotein MOrtality RISk study; Аполипопротеины: исследование риска смертности) оценивалась взаимосвязь между уровнем МК в сыворотке крови и риском несмертельного инфаркта миокарда, инсульта или СН у 417 734 мужчин и женщин, проходивших диспансеризацию, со средним периодом наблюдения 11,8 года (диапазон от 7 до 17 лет) [12]. В ходе нескольких исследований не удалось продемонстрировать значимой взаимосвязи между повышением уровня МК и сердечно-сосудистыми событиями и смертностью. В ходе Фрамингемского исследования, включавшего 6763 участников, было зарегистрировано 617 событий, связанных с ИБС, 429 случаев смерти от ССЗ и 1460 — от любых других причин. У мужчин после коррекции по возрасту повышенный уровень МК не был связан с риском нежелательных событий. У женщин была обнаружена взаимосвязь между уровнем МК и повышением риска смерти от ИБС (p=0,002), ССЗ (p=0,009) или любых причин (p=0,03) [3].
B. De Becker и соавт. [1] в своем обзоре описали два крупных исследования, проведенных в Азии, и обнаружили значимую взаимосвязь между уровнем МК, заболеваемостью и смертностью от ИБС. В одном проспективном когортном исследовании, включившем 41 879 мужчин и 48 514 женщин (старше 35 лет) с периодом наблюдения в среднем 8,2 года, продемонстрировано, что гиперурикемия (уровень МК в сыворотке крови более 7 мг/дл) связана со значительным повышением скорректированного риска смертности от разных причин, ССЗ или инсульта на 16, 39 и 35% соответственно. В другом исследовании, включившем почти в 3 раза больше участников (n=128 569) старше 20 лет со средним периодом наблюдения более 7,33 года, было продемонстрировано повышение риска ИБС у мужчин (ОР=1,25; 95% ДИ 1,11—1,40) и женщин (ОР=1,19; 95% ДИ 1,02—1,38) с гиперурикемией (МК более 7 мг/дл).
Еще одно когортное исследование, включавшее 28 613 пожилых женщин (средний возраст 62,3 года), проведенного в Австрии, с периодом наблюдения 15,2 года, продемонстрировало, что уровень МК является независимым фактором риска смерти от любых ССЗ, включая острые, подострые и хронические формы ИБС, СН и инсульта [13].
В ходе проспективного популяционного исследования, известного как The Tromsо Study с периодом наблюдения более 15,2 года, включавшего 2696 мужчин и 3004 женщин с продолжительностью периода наблюдения 15 лет, о котором также упоминается в обзоре о взаимосвязи МК и ССЗ, была продемонстрирована ассоциация уровня МК в сыворотке крови и смертности от любых причин у мужчин (ОР=1,11; 95% ДИ 1,02—1,20) и у женщин (ОР=1,16; 95% ДИ 1,05—1,29) при повышении уровня МК на величину одного стандартного отклонения (87 мкмоль/л) [14].
В рамках длительного наблюдательного исследования у 127 771 пожилых людей (в возрасте старше 65 лет), проведенного в Тайване [15], выявлена U-образная зависимость между уровнем МК и смертностью от любых причин или ССЗ. Повышение смертности отмечалось при уровне МК более 4 мг/дл (ОР=1,16; 95% ДИ 1,07—1,25) и не менее 8 мг/дл (ОР=1,13; 95% ДИ 1,06—1,21) по сравнению с нормальным уровнем МК (4—5 мг/дл) в течение среднего периода наблюдения продолжительностью 5,8 года. Также отмечалась более высокая смертность от ССЗ при уровне МК менее 4 мг/дл (ОР=1,19; 95% ДИ 1,00—1,40) и не менее 7 мг/дл (ОР=1,17; 95% ДИ 1,04—1,32). Среди обследуемых с низким уровнем МК (менее 4 мг/дл) повышение смертности от любых причин или ССЗ отмечалось только при недостаточном питании.
Кроме того, в обзоре опубликованы результаты проведенного метаанализа, где было проанализировано 12 популяционных исследований с 457 915 участниками, оценивающих взаимосвязь между уровнем МК и ИБС, а также 7 исследований с 237 433 участниками, оценивающих взаимосвязь между уровнем МК и смертностью от ИБС [4]. Общий показатель ОР составил 1,206 (95% ДИ 1,066—1,364; p=0,003) для заболеваемости ИБС и 1,209 (95% ДИ 1,003—1,457; p=0,047) для смертности от ИБС.
В другом метаанализе, проведенном M. Li и соавт. и включившем 29 проспективных когортных исследований с общим числом участников 958 410, гиперурикемия была связана с повышением риска заболеваемости ИБС (ОР=1,13; 95% ДИ 1,05—1,21) и смертности от ИБС (ОР=1,27; 95% ДИ 1,16—1,39) [16]. Увеличение уровня МК на каждый 1 мг/дл приводило к увеличению риска смерти от ИБС на 13% (ОР=1,13; 95% ДИ 1,06—1,20). Анализ «доза—ответ» продемонстрировал увеличение риска смертности от ИБС при повышении уровня МК на каждый 1 мг/дл у женщин (ОР=2,44; 95% ДИ 1,69—3,54) при отсутствии повышения у мужчин (ОР=1,02; 95% ДИ 0,84—1,24). Результаты этого метаанализа указывают, что гиперурикемия может повышать риск событий, связанных с ИБС (особенно смертность от ИБС у женщин).
Кроме того, в недавнем исследовании, выполненном в 2018 г., было показано, что повышенный уровень МК сыворотки крови более чем на 5,6 мг/дл связан с риском смертности от различных причин у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) после чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) [17]. На рисунке изображена кривая, обозначающие все случаи смерти (в %) в зависимости от уровня МК в плазме крови [17]. Так, если у пациентов, перенесших ОКС, после ЧКВ уровень МК был ниже 5,6 мг/дл, то смертность от всех причин была самой низкой.
Уровень МК в сыворотке крови и смертность от всех причин у пациентов с ОКС после ЧКВ (адаптировано по Z. Ye. и соавт., 2018).
Примечание. Если уровень МК не превышает 5,6 мг/дл, смертность от всех причин самая низкая.
В этом исследовании была изучена и общая смертность, и смертность от любых причин. Время среднего наблюдения составило 246,31±49,16 сут; 168 (7,32%) пациентов умерли за время наблюдения; 53 (9,36%) из этих пациентов были в группе с высоким уровнем МК и 115 (6,65%) — в группе с низким уровнем МК. Разница в показателях смертности от всех причин была статистически значима между группами (р=0,031).
Все авторы описанных выше исследований с данными, собранными в разных частях света и популяционных, и наблюдательных и проведенных метаанализах доказали наличие значимой взаимосвязи между повышенным уровнем МК и заболеваемости и смертности от ИБС. Так что напрашивается вывод о возможном контроле повышенного уровня МК для профилактики развития и смертности от ИБС.
Мочевая кислота и сердечная недостаточность
У пациентов с СН часто отмечается повышенный уровень МК. В ходе Фрамингемского когортного исследования изучали взаимосвязь между уровнем МК и заболеваемостью СН у 4912 участников в течение в среднем 29 лет. Заболеваемость СН у обследуемых коррелирует с показателем МК на уровне максимального квартиля (более 6,3 мг/дл), повышается в 6 раз по сравнению с обследуемыми с МК на уровне наиболее низкого квартиля (менее 3,4 мг/дл) [3]. В рамках исследования здоровья сердечно-сосудистой системы (Cardiovascular health study) среди пожилых пациентов (старше 65 лет) без СН на момент включения в исследование отмечалось повышение риска развития СН на 30% у лиц с гиперурикемией (исходный уровень МК не менее 6 мг/дл у женщин и не менее 7 мг/дл у мужчин) по сравнению с пациентами без гиперурикемии в течение периода наблюдения длительностью 8,1 года (21% против 18%; ОР=1,30; 95% ДИ 1,05—1,60; p=0,015). Взаимосвязь гиперурикемии и заболеваемости СН была значимой только в подгруппах с нормальной функцией почек, а также у лиц без АГ, приема тиазидовых диуретиков или гиперинсулинемии. Повышение уровня МК на 1 мг/дл было связано с увеличением риска заболеваемости ИБС на 12% (ОР=1,12; 95% ДИ 1,03—1,22; p=0,006) [18].
В ходе метаанализа 28 клинических исследований продемонстрировано повышение риска развития ИБС (ОР=1,65; 95% ДИ 1,41—1,94), смертности от всех причин (ОР=2,15; 95% ДИ 1,64—2,83), смертности от ССЗ (ОР=1,45; 95% ДИ 1,18—1,78) и совокупного показателя смертности или заболеваемости ССЗ (ОР=1,39; 95% ДИ 1,18—1,63) на фоне гиперурикемии у пациентов с СН [19].
Авторы исследования [20] обнаружили, что при повышении уровня МК на 1 мг/мл увеличивает риск развития СН на 19% (ОР=1,19; 95% ДИ 1,17—1,21) и риск смертности от всех причин на 4% (ОР=1,04; 95% ДИ 1,02—1,06). В течение 15 лет наблюдения в рамках Британского регионального исследования заболеваний сердца (3440 мужчин в возрасте 60—79 лет без инфаркта миокарда или СН в анамнезе, как получающих, так и не получающих антигипертензивные препараты) было зарегистрировано 260 случаев развития СН. Повышенный уровень МК в сыворотке крови был связан со значительным увеличением риска развития СН у мужчин, получающих антигипертензивную терапию при отсутствии повышения риска у лиц, не получавших препаратов для контроля АД (p=0,003). Среди мужчин, получавших антигипертензивную терапию, уровень МК более 410 мкмоль/л был связан с увеличением риска развития СН более чем в 2 раза по сравнению с пациентами с МК ниже 350 мкмоль/л после коррекции по образу жизни и имеющимся факторам риска (ОР=2,26; 95% ДИ 1,23—4,15).
В приведенных выше исследованиях доказана высоко значимая связь между повышенным уровнем МК и развитием СН независимо от медикаментозного лечения. Более того, в исследовании было подчеркнуто, что даже при незначительном повышении уровня МК на 1 мг/мл увеличивается риск СН на 19% и риск смертности от всех причин на 4% [20].
Мочевая кислота и фибрилляция предсердий
Результаты нескольких исследований указывают на взаимосвязь повышения уровня МК и риска развития фибрилляции предсердий. В ходе исследования риска развития атеросклероза (ARIC) повышение уровня МК на каждый квартиль относительно исходного уровня было связано с увеличением риска фибрилляции предсердий (ОР=1,16; 95% ДИ 1,06—1,26) [21].
В ходе крупного японского исследования [22], включавшего 285 882 последовательно набранных пациентов, продемонстрирована значимая независимая взаимосвязь уровня МК и риска фибрилляции предсердий со скорректированным ОР 1,19 (95% ДИ 1,14—1,24; p