Наследственный идиопатический ангионевротический отек что это
Сложный пациент в практике врача: наследственный ангионевротический отек
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
На сегодняшний день изолированные ангиоотеки являются одной из самых сложных и актуальных проблем современной аллергологии и иммунологии. Наследственный ангионевротический отек (НАО) относится к орфанным и жизнеугрожающим заболеваниям, связанным с дефицитом или снижением функции С1-ингибитора и характеризуется рецидивирующими отеками глубоких слоев дермы различной локализации. Врач любой специальности может столкнуться с данной нозологией, что обязывает всех медицинских работников иметь представление о НАО. Поздняя диагностика чревата ненужными хирургическими вмешательствами, психологическими симптомами, опиатной зависимостью или опасным для жизни ангионевротическим отеком гортани. До настоящего времени окончательный диагноз НАО, а следовательно, и адекватная лекарственная терапия задерживаются в среднем на 8,5 года от дебюта заболевания. Внезапно возникающие отеки в жизненно важных органах являются для пациентов источником постоянной тревоги, причиной инвалидизации, а иногда и летальных исходов. В статье представлено наблюдение из практики и обсуждаются принципы проводимой терапии, существующие возможности перспективного лечения и рекомендации по дальнейшему ведению.
Ключевые слова: наследственный ангионевротический отек, рецидивирующий отек, орфанные заболевания, брадикинин, С1-ингибитор, система комплемента.
Для цитирования: Собко Е.А., Демко И.В., Соловьева И.А. и др. Сложный пациент в практике врача: наследственный ангионевротический отек. РМЖ. Медицинское обозрение. 2021;5(1):50-53. DOI: 10.32364/2587-6821-2021-5-1-50-53.
1 Krasnoyarsk State Medical University named after Prof. Voino-Yasenetsky,
Krasnoyarsk, Russian Federation
2 Krasnoyarsk Regional Clinical Hospital, Krasnoyarsk, Russian Federation
Nowadays, isolated angioedema is one of the most complex and urgent problems of modern allergology and immunology. Hereditary angioedema (HA) refers to orphan and life-threatening diseases associated with a deficiency or decrease in C1-inhibitor function and
is characterized by recurrent edema in deep dermis of various localization. A doctor of any specialty can encounter this nosology, which obliges all medical officers to have a general overview concerning HA. Late diagnosis is fraught with unnecessary surgical interventions, psychological symptoms, opiate addiction, or life-threatening laryngeal angioedema. To date, the final diagnosis of HA, and, consequently, adequate drug therapy, is delayed by an average of 8.5 years from disease onset. Sudden edema in the vital organs is a source of constant anxiety, a cause of disability, and sometimes fatal outcomes. The article presents a clinical case and discusses therapy principles, existing possibilities of promising tr eatment and recommendations for further management.
Keywords: hereditary angioedema, recurrent edema, orphan diseases, bradykinin; C1-inhibitor; complement system.
For citation: Sobko E.A., Demko I.V., Solovieva I.A. et al. Complex clinical case: hereditary angioedema. Russian Medical Inquiry. 2021;5(1):50–53. DOI: 10.32364/2587-6821-2021-5-1-50-53.
Введение
Наследственный ангионевротический отек (НАО) — это редкое, потенциально жизнеугрожающее, генетически детерминированное заболевание, связанное с дефицитом или снижением функции С1-ингибитора, характеризующееся рецидивирующими отеками глубоких слоев дермы различной локализации, длительностью от нескольких часов до нескольких дней и в большинстве случаев бесследно проходящее. НАО относится к первичным иммунодефицитам без инфекционного синдрома, в патогенезе данного заболевания основную роль играют нарушения в системе комплемента [1].
В основе патогенеза лежит количественная недостаточность C1-ингибитора системы комплемента человека (тип НАО-1) или недостаточная его активность (тип НАО-2), что приводит к неконтролируемым внутренним реакциям в крови и проявляется в виде отеков на теле [2]. Брадикинин является основным биологическим медиатором отека при НАО (HAО-1/2), что связано с дефицитом C1-ингибитора [3]. С1-ингибитор предотвращает переход прекалликреина в каллекреин, плазминогена в плазмин, активацию ХII фактора (Хагемана) свертывающей системы крови. При недостатке С1-ингибитора происходит накопление брадикинина. Брадикинин увеличивает проницаемость сосудистой стенки, вызывает экстравазацию, в результате чего проявляется отек [1].
Значительные затруднения вызывает первичная диагностика HAО, что связано с низкой распространенностью данного заболевания. НАО встречается довольно редко и составляет не более 2% от всех случаев ангионевротических отеков, в общей популяции НАО выявляют с частотой 1:10 000–1:150 000 человек [1]. Это заболевание сопровождается неспецифическими симптомами, особенно если причиной обращения являются боли в животе. Постановка диагноза HAО задерживается в среднем на 8,5 года от дебюта заболевания [4, 5].
Длительные задержки в диагностике чреваты ненужными хирургическими вмешательствами, психологическими симптомами, опиатной зависимостью или опасным для жизни ангионевротическим отеком гортани [6, 7].
Основные принципы лечения НАО: купирование симптомов, краткосрочная (препараты назначаются в течение 1–3 дней до операционных или стоматологических вмешательств) и долгосрочная профилактика (профилактика рецидивов) [8, 9].
Для купирования острого приступа НАО необходимо подкожное введение антагониста рецепторов брадикинина (икатибант), внутривенное введение концентрата C1-ингибитора (донорский или рекомбинантный) или свежей или свежезамороженной нативной плазмы в объеме 250–500 мл. Также возможно введение антифибринолитических препаратов (транексамовая кислота, 5% аминокапроновая кислота) [8–11]. Однако 5% аминокапроновая кислота имеет клиническую эффективность в небольшой группе пациентов (менее 15%), транексамовая кислота в связи с медленным наступлением эффекта от терапии для купирования потенциально фатальных атак не используется [8, 10, 12].
В ремиссии заболевания для профилактики рецидивов назначаются аттенуированные андрогены, ингибитор С1-эстеразы человеческий, ингибиторы фибринолиза [8]. У женщин детородного возраста с дефектом С1-ингибитора возможно назначение контрацептивов прогестеронового ряда. В литературе имеются данные об успешном применении этой группы препаратов, хотя по эффективности они уступают аттенуированным андрогенам и ингибитору С1-эстеразы человеческому. При лечении прогестероном не следует сочетать его с аттенуированными андрогенами или транексамовой кислотой. Рекомендуется такая же дозировка препарата, как и дозировка для контрацепции [13]. В своей работе врач любой специальности может столкнуться с данной нозологией, что обязывает всех медицинских работников иметь представление о НАО.
Одним из примеров поздней диагностики НАО служит представленное ниже клиническое наблюдение.
Клиническое наблюдение
В приемное отделение КГБУЗ ККБ поступила пациентка О., 19 лет, с отеком в области лица и шеи. Ухудшение состояния связывала с оперативным лечением накануне вечером (удалила 18, 28 зубы 30 июля 2017 г.). Через 12 ч почувствовала дискомфорт в горле, спустя еще 3 ч появилось чувство затрудненного глотания, дыхания, отек в области лица (щек, век, губ). В приемном отделении осмотрена терапевтом, челюстно-лицевым хирургом, аллергологом и анестезиологом-реаниматологом.
Из анамнеза заболевания известно, что в течение 6 лет периодически отмечала отечность различных частей тела без выраженной гиперемии и зуда. Появление отеков провоцирует механическое воздействие: кисти, предплечья — после ушиба пальца, лица — после ушиба надбровной дуги, ягодицы — при длительном сидячем положении. Также отеки появлялись после физических нагрузок и стрессовых ситуаций. Обычно отек развивался в течение нескольких часов, иногда в течение 3 сут, мог сохраняться до 7 сут. Отечность при данных ситуациях расценивалась как аллергическая реакция, вводили преднизолон внутримышечно, хлоропирамин внутрь, эффекта не было, отеки купировались самостоятельно через несколько дней. Периодически обращалась за помощью к врачам по месту жительства, проводился поиск паразитарной инвазии, трижды выполнялось дуоденальное зондирование, однократно выявлены лямблии, проведено соответствующее лечение, эффекта от которого не наблюдалось. Со временем частота возникновения отеков увеличилась до 7–8 раз в месяц. Кроме того, периодически беспокоили приступообразные боли в животе разной интенсивности, особенно в период менструации. В 2015 г. ввиду выраженных болей в животе с непрекращающейся рвотой проведена диагностическая лапароскопия с аппендэктомией. При выяснении анамнестических данных было установлено, что мать пациентки также страдает рецидивирующими отеками.
При объективном осмотре выявляется бледный, плотный отек в области лица и шеи, при надавливании не формируется ямка. Кожные покровы и слизистые оболочки чистые, бледные. Индекс массы тела — в пределах нормы. Периферические лимфоузлы, щитовидная железа не увеличены. Голос осиплый, речь затруднена, говорит отдельными словами. Дыхание шумное, сиплое, слышно на расстоянии (стридорозное). В легких дыхание жесткое, сухие свистящие хрипы по всем полям. ЧДД — 26/мин. Сатурация крови (SрO2) — 92%. Тоны сердца ритмичные, приглушены. Артериальное давление — 98/68 мм рт. ст. Пульс — 116 уд./мин, ритмичный. Живот мягкий, безболезненный. Печень по краю реберной дуги, селезенка не пальпируется. Почки не пальпируются. Мочеиспускание не нарушено. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон.
Обобщив и проанализировав данные анамнеза (семейный характер заболевания, возникновение первых симптомов в детском возрасте), классическую клиническую картину рецидивирующих ангиоотеков, отсутствие эффекта от терапии глюкокортикостероидами и антигистаминными препаратами, аллерголог высказала предположение о диагнозе: Ангионевротический отек (предположительно наследственный I, II типа) с локализацией в области лица, гортани. Состояние после удаления 16 и 28 зубов.
Ввиду тяжести состояния госпитализирована в реанимационное отделение и переведена на ИВЛ. Также по назначению аллерголога однократно было введено 250 мл свежезамороженной плазмы, 200 мл 5% аминокапроновой кислоты и 60 мг фуросемида. Через 1 сут на фоне терапии отмечена положительная динамика: проявления отечного синдрома купированы, больная отключена от аппарата ИВЛ, дышит полностью самостоятельно. Для дальнейшего обследования переведена в отделение аллергологии. Однако в момент этой госпитализации обследовать пациентку не удалось,
т. к по семейным обстоятельствам от дальнейшего лечения и обследования она отказалась. При выписке даны следующие рекомендации: для уточнения диагноза провести исследование уровня и функциональную активность С1-ингибитора.
В январе 2018 г. пациентка обратилась на консультацию к аллергологу-иммунологу, проводилось исследование С1-ингибитора (количественный и функциональный тест): количественный — 0,0323 г/л (норма — 0,21–0,43 г/л), функциональный — 27% (норма — 70–130%). Установлен диагноз: Наследственный ангионевротический отек I типа. В сентябре 2018 г. проведено обследование на мутацию гена — выявлена мутация 124G/T в гене С1NH.
На примере данного клинического наблюдения стоит отметить, что ключевым в диагностике НАО является тщательный сбор анамнеза, что позволило нам еще до определения уровня С1-ингибитора и его функциональной активности предположить верный диагноз.
После установления окончательного диагноза проведены следующие мероприятия:
Пациентка включена в региональный сегмент Регистра орфанных заболеваний.
Пациентка обеспечена препаратом для лечения жизнеугрожающих отеков в области головы, шеи и выраженного абдоминального синдрома:
При возникновении жизнеугрожающих отеков в области головы, шеи и выраженного абдоминального синдрома следует сразу ввести икатибант (Фиразир, раствор для подкожного введения 10 мг/мл, шприц 3 мл) 30 мг подкожно медленно. В случае рецидивирующего приступа НАО провести повторное введение икатибанта (Фиразир) в дозе 30 мг через 6 ч.
Премедикация при срочном оперативном вмешательстве: ингибитор С1-эстеразы человека (Беринерт) 20 МЕ/кг внутривенно или (при отсутствии) свежезамороженная плазма 250 мл за 1–6 ч до процедуры. Необходимо обеспечить наличие препаратов для купирования жизнеугрожающих отеков во время проведения оперативного вмешательства. Пациентка должна быть госпитализирована в многопрофильный стационар.
Пациентке назначена профилактическая терапия: транексамовая кислота 250 мг по 2 таблетки 2 р/сут (2 г/сут).
Пациентке даны рекомендации по симптоматической терапии:
Боль в животе от умеренной до тяжелой, как правило, требует применения анальгетиков, часто — наркотических анальгетиков. Кроме того, по показаниям используются противорвотные средства, проводится интенсивная инфузионная терапия.
Использование антигистаминных препаратов, системных глюкокортикостероидов, эпинефрина для купирования отеков не рекомендовано ввиду отсутствия эффективности.
Запрещено использование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, антагонистов рецепторов ангиотензина II, эстрогенсодержащих препаратов.
Пациентка осведомлена о необходимости постоянного наблюдения аллергологом и вызова бригады скорой медицинской помощи при приступах удушья. Наблюдение аллергологом 1 раз в 3 мес., при появлении отека — срочный осмотр аллергологом-иммунологом.
Пациентка находится в детородном возрасте, в связи с чем важен вопрос о планировании беременности. При планировании беременности рекомендована повторная госпитализация с целью подбора терапии, т. к. андрогены, которые применяются в качестве длительной терапии, противопоказаны при беременности, и нет никаких данных относительно икатибанта, который в настоящее время не рекомендуется во время беременности. Следует рассматривать вопрос о ведении пациентки на полученных из плазмы ингибиторах С1-эстеразы человека (Беринерт). Обратить внимание на целесообразность грудного вскармливания, т. к. применение препаратов по требованию в период лактации противопоказано.
Рекомендуется всегда носить с собой памятку с информацией о заболевании, которая может ускорить лечение острого эпизода и помочь в общении с персоналом неотложной медицинской помощи.
Заключение
Пациенты с диагнозом НАО в настоящее время неизлечимы, несмотря на достижения современной медицины. Жизнь таких пациентов напрямую зависит от компетентности докторов, а также от полноценности сбора анамнеза, прицельной диагностики и своевременно начатого лечения. В таком случае возможно достижение положительной динамики в течении заболевания. В связи с этим целью лечения является не только правильно подобранная терапия, но и высокий уровень комплаентности пациента, понимание им тяжести своего состояния, осознание не только врачом, но и самим пациентом ответственности за поддержание здоровья и контроль его состояния.
Редакция благодарит компанию «Такеда Россия» за оказанную помощь в технической редактуре настоящей публикации.
Editorial Board is grateful to Takeda Russia for the assistance in technical edition of this publication.
Сведения об авторах:
Собко Елена Альбертовна — д.м.н., профессор, профессор кафедры внутренних болезней и иммунологии с курсом последипломного образования ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России; 660022, Россия, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1; заведующая отделением аллергологии КГБУЗ ККБ; 660022, Россия, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 3А; ORCID iD 0000-0002-9377-5213.
Демко Ирина Владимировна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой внутренних болезней и иммунологии с курсом последипломного образования ФГБОУ ВО Крас-ГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России; 660022, Россия, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1; заведующая легочно-аллергологическим центром КГБУЗ ККБ; 660022, Россия, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 3А; ORCID iD 0000-0001-8982-5292.
Соловьева Ирина Анатольевна — д.м.н., доцент, доцент кафедры внутренних болезней и иммунологии с курсом последипломного образования ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России; 660022, Россия, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1, врач-пульмонолог КГБУЗ ККБ; 660022, Россия, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 3А; ORCID iD 0000-0002-1999-9534.
Крапошина Ангелина Юрьевна — к.м.н., доцент, доцент кафедры внутренних болезней и иммунологии с курсом последипломного образования ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России; 660022, Россия, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1; врач-пульмонолог КГБУЗ ККБ; 660022, Россия, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 3А; ORCID iD 0000-0001-6896-877X.
Гордеева Наталья Владимировна — к.м.н., доцент кафедры внутренних болезней и иммунологии с курсом последипломного образования ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России; 660022, Россия, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1; врач-пульмонолог КГБУЗ ККБ; 660022, Россия, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 3А; ORCID iD 0000-0002-0586-8349.
Аникин Дмитрий Александрович — ординатор кафедры внутренних болезней и иммунологии с курсом последипломного образования ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России; 660022, Россия, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1; ORCID iD 0000-0002-1598-436X.
Контактная информация: Собко Елена Альбертовна, e-mail: sobko29@mail.ru. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 03.08.2020, поступила после рецензирования 27.08.2020, принята в печать 07.09.2020.
Elena A. Sobko — Dr. of Sci. (Med.), Associate Professor, Professor of Department of Internal Diseases and Immunology with Postgraduate Education course, Krasnoyarsk State Medical University named after Prof. Voino-Yasenetsky; 1, Partizana Zheleznyaka str., Krasnoyarsk, 660022, Russian Federation; Head of the Department of Allergology, Krasnoyarsk Regional Clinical Hospital; 3A, Partizana Zheleznyaka str., Krasnoyarsk, 660022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-9377-5213.
Irina V. Demko — Dr. of Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Internal Diseases and Immunology with Postgraduate Education course, Krasnoyarsk State Medical University named after Prof. Voino-Yasenetsky; 1, Partizana Zheleznyaka str., Krasnoyarsk, 660022, Russian Federation; Head of the Pulmonary and Allergy Center, Krasnoyarsk Regional Clinical Hospital; 3A, Partizana Zheleznyaka str., Krasnoyarsk, 660022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-8982-5292.
Irina A. Solovieva — Dr. of Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of Internal Diseases and Immunology with Postgraduate Education course, Krasnoyarsk State Medical University named after Prof. Voino-Yasenetsky; 1, Partizana Zheleznyaka str., Krasnoyarsk, 660022, Russian Federation; pulmonologist, Krasnoyarsk Regional Clinical Hospital; 3A, Partizana Zheleznyaka str., Krasnoyarsk, 660022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-1999-9534.
Angelina Yu. Kraposhina — Cand. of Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of Internal Diseases and Immunology with Postgraduate Education course, Krasnoyarsk State Medical University named after Prof. Voino-Yasenetsky; 1, Partizana Zheleznyaka str., Krasnoyarsk, 660022, Russian Federation; pulmonologist, Krasnoyarsk Regional Clinical Hospital; 3A, Partizana Zheleznyaka str., Krasnoyarsk, 660022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-6896-877X.
Natalia V. Gordeeva — Cand. of Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of Internal Diseases and Immunology with Postgraduate Education course, Krasnoyarsk State Medical University named after Prof. Voino-Yasenetsky: 1, Partizana Zheleznyaka str., Krasnoyarsk; 660022, Russian Federation; pulmonologist, Krasnoyarsk Regional Clinical Hospital; 3A, Partizana Zheleznyaka str., Krasnoyarsk, 660022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-0586-8349.
Dmitriy A. Anikin — resident of the Department of Internal Diseases and Immunology with Postgraduate Education course, Krasnoyarsk State Medical University named after Prof. Voino-Yasenetsky; 1, Partizana Zheleznyaka str., Krasnoyarsk, 660022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-1598-436X.
Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 03.08.2020, revised 27.08.2020, accepted 07.09.2020.
Только для зарегистрированных пользователей
Дифференциальная диагностика и принципы терапии наследственного ангионевротического отека (анализ клинического наблюдения)
Наследственный ангионевротический отек (НАО) — хроническое заболевание, относящееся к группе первичных иммунодефицитов с аутосомно-доминантным наследованием и неполной пенетрантностью, связанное с качественным или количественным генетически детерминирова
Наследственный ангионевротический отек (НАО) — хроническое заболевание, относящееся к группе первичных иммунодефицитов с аутосомно-доминантным наследованием и неполной пенетрантностью, связанное с качественным или количественным генетически детерминированным дефектом генов, кодирующих синтез ингибитора эстеразы компонента комплемента C1 (С1inh), которое проявляется в виде рецидивирующих отеков (О.) кожи и слизистых оболочек дыхательных путей, желудочно-кишечного (ЖКТ) и урогенитального трактов [2, 3, 5, 10–14]. Первые упоминания о подобных О. были сделаны Гиппократом в IV в. до н. э.
Первичный дефицит компонентов комплемента встречается редко, так как для манифестации необходимо гомозиготное состояние по аутосомным аллелям. Исключение — делеция гена С1inh при типе 1, точечная мутация при типе 2 (11р11.2-q13). Больные НАО являются гетерозиготами, т. е. имеют один нормальный и один измененный ген, отвечающий за синтез и функционирование С1inh. Частота мутации гена составляет в среднем 1/100 000 [2, 3, 10, 13]. Несмотря на редкое распространение НАО, в некоторых странах созданы национальные общества и регистры, например, во Франции описано 300 случаев [11].
В настоящее время известны 3 различных дефекта [2, 3, 5, 10–12], которые клинически неразличимы:
Критерии диагноза НАО [2, 3, 5, 1-–14, 16, 17] (табл. 1)
Особенности клинической картины
Первые признаки НАО могут возникнуть уже в возрасте нескольких месяцев, но чаще после 1-2 лет жизни. У большинства больных НАО дебют заболевания возникает до 20 лет (60%), гораздо реже — в среднем и даже пожилом возрасте [2, 3, 10, 13]. В пубертатном периоде течение заболевания может утяжелиться в связи с гормональной перестройкой. Больные неоднократно наблюдаются у различных специалистов и не сразу обращаются к аллергологу-иммунологу.
Отсутствие в семейном анамнезе сведений о НАО не исключает возможности постановки подобного диагноза [3, 10, 11, 16]. Клинические проявления у пациентов характеризуются рецидивирующими О. различной локализации: кожи лица (губы, периорбитальная область), шеи, туловища, конечностей, слизистых оболочек верхних отделов дыхательных путей, в том числе гортани, желудочно-кишечного (приступообразные боли в животе) и урогенитального трактов. О. может распространяться на верхние дыхательные пути с вовлечением пищевода, гортани и проявляется дисфагией, дисфонией, симптоматикой обструкции дыхательных путей, напоминающей в ряде случаев бронхиальную астму, и прогрессировать вплоть до асфиксии. Смертность при НАО составляет 20–30% [12]. Больным с О. без симптомов крапивницы и кожного зуда следует уделять особое внимание, так как у них может быть АНО с синдромом недостаточности С1inh, носящий наследственный характер.
Интервалы между обострениями у каждого больного индивидуальны: у некоторых больных О. возникают только после значительной травмы, у других обострения проявляются через каждые 9– 14 дней, вне зависимости от внешних воздействий, на протяжении многих лет [2, 3]. Нередко у больных наблюдается аура в виде слабости, разбитости, мраморность кожи, обильных бледных высыпаний типа кольцевидной эритемы, сохраняющейся во время О., не сопровождающиеся зудом, жжением и ↑ t°. О. может возникать на любом участке кожи или слизистых оболочек.
У более половины больных наблюдаются выраженные А. (вызваны О. различных участков слизистой оболочки ЖКТ). Кожные симптомы, как правило, остаются или усиливаются во время О. или А. Развитию приступов A. при НАО часто предшествуют ощущения спазмов в околопупочной области, слабость, тошнота, спастические боли в эпигастрии. Абдоминалгия нередко сопровождается рвотой и жидким стулом, характерна болезненность живота при пальпации. Клинически болевой синдром проявляется в виде разлитой боли в брюшной полости, кишечных колик, возможна тонкокишечная непроходимость. У ряда пациентов наблюдается первичный генез рецидивирующей тонкокишечной непроходимости как forme fruste (приостановление в развитии или скрытое течение заболевания), и только исследование концентрации С4-фракции комплемента позволяет правильно поставить диагноз [7]. Некоторые пациенты предъявляют жалобы на ощущения «отеков внутренних органов».
Боли в животе бывают настолько интенсивными, что их иногда называют «брюшная мигрень», а сопровождающие болевой симптом общие явления (тахикардия, колебания АД, головокружение, головная боль и др.) — «вегетативная буря». Из-за А. больные часто подвергаются лапаротомии; при операции выявляют ограниченный О. кишечника, признаки асептического воспаления.
В более редких случаях при локализации О. на лице могут вовлекаться менингеальные оболочки с проявлением менингеальных симптомов (ригидность затылочных мышц, резкая цефалгия, рвота, иногда судороги), при поражении лабиринтных систем развивается синдром Меньера, что выражается головокружением, тошнотой, рвотой. Все эти симптомы могут встречаться как одновременно, так и по отдельности. При атипичном течении О. могут отсутствовать, также возможны изолированные А., характерны полиартралгии, снижение С4-фракции комплемента. В очень редких случаях описаны: эпилептический приступ, уртикарии, кожная пурпура, феномен Рейно [11]. При лабораторном обследовании больных НАО обнаруживается: С1inh обычно не более 20–30% от нормального (или отсутствие даже в период полной ремиссии), концентрации С2- и С4-компонентов — не более 30–40% от нормальных, уровни С1 и С3 в плазме чаще нормальные. В результате нарушения ингибирования активности С1 постоянно происходит активация комплемента.
Дифференциальная диагностика
Для того чтобы идентифицировать НАО, необходимо провести дифференциальную диагностику генетического, отечного и абдоминального синдромов.
В 80-х гг. J. T. Chiu и соавт. описали редкие случаи приобретенной гипокомплементемии и приступов АНО со снижением содержания С1inh в плазме, что наблюдается при активации и потреблении комплемента при инфекционных заболеваниях и обострении болезней, обусловленных циркуляцией «иммунных комплексов» (ЦИК). Известно редкое явление — персистирующий приобретенный дефицит С1inh в сочетании с ↓ содержания С1, С4 и С2 у больных В-клеточными лимфомами [2, 3, 5, 13, 14; табл. 1, 3].
По сравнению с врожденной формой, приобретенный АНО (ПАНО) с дефицитом С1inh, встречается реже, при этом у других членов семьи больного не обнаруживаются аномалии уровня С1inh. Это комплемент-зависимый ПАНО связан с ускорением метаболизма С1inh в 2-3 раза.
Кроме ↓ уровня С4 и С1inh для больных с приобретенной формой заболевания характерно ↓ С1 и С1q, что помогает проводить дифференциальную диагностику. ПАНО можно отличить от НАО по отсутствию дефектности системы комплемента у здоровых родственников и ↓ содержания С1-компонента, при наследственной форме обычно содержащегося в нормальном количестве (табл. 1).
Этиопатогенетическая структура отечного синдрома чрезвычайно вариабельна и имеет полиморфный генез: гипоонкотический, мембраногенный, эндокринный, венозный, лимфогенный О., также отмечены медикаментозные и идиопатические О. [7, 10, с дополнениями].
Распространенные и редкие причины А. могут быть связаны с патологией ЖКТ, гепатобиллиарной системы и поджелудочной железы, системы органов дыхания, сердечно-сосудистой системы, нервной системы, опорно-двигательного аппарата, мочевыделительной системы, половых органов, эндокринного и метаболического генеза, при гематологических заболеваниях и иммунодефицитных состояниях, а также при распространенных инфекционных и паразитарных заболеваниях [12, 14, 16, 18, с дополнениями].
Описанный ниже клинический случай пациентки с направительным диагнозом периодической болезни (ПБ) заставил нас вспомнить об этом заболевании.
ПБ, или семейная средиземноморская лихорадка (доброкачественный (семейный) пароксизмальный перитонит, возвратный полисерозит; перемежающаяся шестидневная лихорадка, ложный «острый живот», синдром Джэйнуэя-Мозенталя, болезнь Реймана, синдром Сигала-Коттена-Маму). До недавнего времени ПБ считалась редкой генетически обусловленной патологией с аутосомно-рецессивным (не исключается аутосомно-доминантный) типом наследования и полной пенетрантностью гена [1, 4, 6, 8, 9, 15, 18, с дополнениями].
Болезнь начинается чаще в детстве и встречается у людей из этнических групп Восточного Средиземноморья (дебют первого приступа ПБ, как правило, наблюдают до 30 лет и в 1,5-2 раза чаще у мужчин с астенической конституцией) — армян, евреев (чаще сефардов), арабов, турков, реже у лиц других национальностей. Средний возраст, в котором дебютируют первые признаки болезни, — 9 лет с колебаниями от 2 мес до 60 лет. Средняя продолжительность болезни — 16,8 лет. Ежегодно отмечается тенденция роста заболеваемости и расширение географии распространения ПБ, причем не только у представителей народов средиземноморского бассейна, но и среди коренного населения: у японцев, русских, болгар, итальянцев. Эндемическим районом считается Армения [4, 5, с дополнениями]. Частота семейных случаев ПБ резко варьирует от 6,8 до 60%. По данным А. А. Айвазяна (n=1036) [1], частота семейных форм составляет 27,5%. Вероятность передачи заболевания от матери к дочери — 2,2%, а от отца к сыну — 28%.
Провоцирующими пароксизмы факторами обычно являются: эмоциональная перегрузка, переутомление, охлаждение, интеркуррентные заболевания, различные пищевые продукты, оперативные вмешательства, перемена климата, обострение язвенной болезни и т. д. Для ПБ характерно обострение с началом менструации, ремиссия болезни во время беременности и после назначения больным прогестерона (табл. 4). Продромальными симптомами (81%) при ПБ являются: слабость, недомогание, зевота, чувство внутренней тревоги, снижение аппетита, раздражительность, ломота в теле, бледность кожных покровов или крапивница, акроцианоз, парестезии, ощущение жжения в животе, полидипсия, похолодание конечностей, озноб и повышение температуры тела, которые обычно наблюдаются за 1-2 ч до развития основного синдрома [4]. По основным клиническим проявлениям выделяют: 1) абдоминальную, 2) торакальную, 3) суставную, 4) лихорадочную и 5) смешанную формы ПБ. Характерны стереотипные периодические пароксизмы высокой t до 38–40°С в 100%, А. в 81,7–98% и/или торакалгий (плевриты и перикардиты) в 33–66%, артралгий и/или артритов в 50–77%, рожеподобной сыпи (эритема) в 46%, лимфаденопатии в 1–6% случаев. Патогномоничные симптомы ПБ (табл. 4) длятся, как правило, от нескольких часов до 3 сут, проходят самостоятельно. Основу клинической картины асептических перитонитов составляет парез ЖКТ. На высоте приступа интенсивные А. сопровождаются тошнотой, рвотой, вздутием живота, задержкой отхождения газов. При объективном исследовании отмечаются: гиперемия лица, тахикардия, вздутие, напряжение, усиление кишечных шумов и болезненность живота, симптомы раздражения брюшины, при этом живот не участвует в акте дыхания. Часто определяется гепатомегалия, реже — спленомегалия.
При лабораторном исследовании в этот период определяются острофазные воспалительные изменения периферической крови. Лапароскопия считается основным диагностическим тестом, особенно для диагностики первого приступа А. при ПБ [1, 4]. Желчный пузырь, как правило, несколько увеличен, застойный и находится в нежных спайках с окружающими тканями или органами, в основном с сальником. В серозной жидкости, взятой из брюшной полости, у всех больных обнаруживаются в различных количествах лейкоциты и лимфоциты. Окончание приступа сопровождается обильным потоотделением на фоне снижения t° тела, началом отхождения газов, уменьшением А. У некоторых больных A. сочетаются с торакалгиями колющего или давящего характера, затрудняющими дыхание, и суставными явлениями. При выраженных А. нередко производятся неоднократные лапоротомии, «ненужные операции» — аппендэктомии, холецистэктомии, спленэктомии, грыжесечение, нефрэктомии, гистеровариэктомии. У таких пациентов описан феномен «географического живота», характеризующегося наличием многочисленных послеоперационных рубцов [1, 4, 6, 8, 9].
Указанные симптомы возникают с интервалом несколько недель или месяцев и обычно проявляются в течение 1–3 дней. Пароксизмы рецидивируют с частотой от 1-2 нед до 1 года; могут быть спонтанные ремиссии. Редко наблюдается status periodicus, когда приступы повторяются практически без светлых промежутков; очень редко возможны и абортивные приступы. Имеются наблюдения развития периодической пурпуры, язвенного поражения кожи лица, нейтропении, менингита, психоза, эпилептиформных судорог [4, 6, 9]. Ассоциированный с ПБ; вторичный АА-амилоидоз развивается, по одним данным, в 25%, по другим — в 41,3% случаев, особенно у носителей HLA A28, B5. Поражение почек часто определяет прогноз (причина смерти больных от уремии до 40-летнего возраста) и считается наиболее постоянным и выраженным признаком при ПБ с лихорадкой, абдоминальными и плевральными синдромами. Известны 2 фенотипа ПБ: при первом (чаще) — присоединение амилоидоза происходит при уже имеющейся картине ПБ; при втором (реже) — амилоидоз является первым признаком заболевания. Наряду с этим встречаются случаи ПБ без амилоидоза и случаи, когда амилоидоз служит единственным проявлением заболевания [8].
Описанный клинический случай представляет интерес для врачей различных специальностей с целью проведения дифференциального диагноза НАО и ПБ (табл. 4).
Впервые приступообразные боли в животе (абдоминалгии) появились в возрасте 7 лет. А. продолжительностью более 12 ч повторялись каждые 7–12 дней, сопровождались рвотой, жидким стулом, при этом не отмечалось связи с конкретными причинными факторами, провоцирующими приступы. Неоднократное обследование у различных специалистов, патологии не было выявлено, еженедельные приступы сохранялись. В 13 лет на фоне очередного приступа абдоминалгии госпитализирована в хирургическое отделение с подозрением на холецистит, при лапаротомии изменений желчного пузыря не выявлено, произведена аппендэктомия. Посев на флору серозной жидкости подтвердил асептическое воспаление. С 15 лет на фоне месячных отмечается появление рецидивирующих спонтанных О. различной локализации кожи и слизистых оболочек, исчезающие самостоятельно через 12–16 ч, возникающие еженедельно. О. на коже и слизистых возникали с той же периодичностью, как и приступы А., иногда провоцировались травмой, психоэмоциональной нагрузкой, стоматологическими манипуляциями (экстракция зуба). В 1974 г. впервые О. гортани с удушьем. Применение антигистаминных препаратов и глюкокортикостероидов без положительного эффекта. Со слов пациентки и по данным медицинской документации, лихорадочных реакций, кратковременного повышения температуры тела до, во время и после приступов А. никогда не отмечалось (кроме редких случаев ОРВИ с t до 37,5°С). Больная неоднократно обследовалась у аллерголога, данных, свидетельствующих о наличии аллергопатологии, получено не было, протеинурии не отмечалось. Во время беременности прослеживалась транзиторная протеинурия до 0,03 г/л/сут, умеренное повышение АД до 150 и 90 мм рт. ст., приступы А. продолжались. Роды протекали без развития О. Но после родов О. продолжали возникать через 10–14 дней с той же периодичностью. После родов протеинурия не обнаружена при многократных повторных анализах мочи. После наступления менопаузы абдоминальные боли стали беспокоить реже (1-2 раза в месяц), О. гортани 1-2 раза в год, последний раз в феврале 2001 г.
С марта 2001 г. наблюдалась в Клинике терапии, нефрологии и профессиональных болезней им. Е. М. Тареева ММА им. И. М. Сеченова. Проводились общеклиническое обследование, биопсия десны и прямой кишки. Амилоидоз не верифицирован. Методом исключения, учитывая анамнез, национальность, характерные клинические проявления, невыявленную острую хирургическую патологию при повторяющихся пароксизмах А., установлен диагноз: «периодическая болезнь с абдоминалгиями, ангионевротическими отеками». Назначена терапия колхицином по 1,0 мг/сут в течение года, затем в связи с недостаточным эффектом терапии колхицин назначен по 1,5 мг/сут в течение 6 мес, положительного эффекта от терапии не отмечалось, приступы А. и О. продолжались с той же частотой. В октябре 2002 г. пациентка обратилась в Центр медицинской генетики НАН (г. Ереван). Обнаружена мутация М694V в гетерозиготном состоянии (ген MEFV). Диагноз ПБ не подтвержден. Система комплемента специально не исследовалась. По данным медицинской документации Клиники им. Е. М. Тареева, в связи с № АД в 2001 г. рекомендован прием энапа, но, со слов пациентки, препарат она не принимала.
При поступлении состояние относительно удовлетворительное, t — 36,8°C Конституция гиперстеническая (масса тела — 84 кг, рост — 164 см, ИМТ — 31,23). Кожные покровы бледно-розовые, с несколько повышенной сухостью и нормальной эластичностью, зуда и О. нет. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Движения в суставах сохранены в полном объеме, крепитации, болезненности не отмечается, мышцы и скелет без особенностей. ЧДД 18/мин, дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца ясные с ЧСС = 84/мин, ритм правильный; дующий систолический шум на верхушке. АД 145 и 90 мм рт. ст. При осмотре О. слизистой оболочки полости рта нет. Живот увеличен в размерах, симметричный, мягкий, б/б при поверхностной пальпации. При глубокой ориентировочной методической скользящей пальпации по Образцову-Стражеско-Василенко симптомов раздражения брюшины не выявлено. Слабоположительные симптомы: Ортнера и Георгиевского-Мюсси справа. Печень и селезенка не увеличены. Стул и мочеиспускание регулярные, свободные, безболезненные, симптом «поколачивания» отрицательный с обеих сторон. При исследовании поджелудочной железы: дискомфорт при пальпации зоны Шоффара и панкреатической точки Дежардена. Щитовидная железа мягко-эластической консистенции, не увеличена.
При копрологическом обследовании выявлены признаки ферментативной недостаточности поджелудочной железы. При биохимическом анализе крови: снижение уровня сывороточного железа до нижней границы нормы при ОЖСС — 46,2, остальные основные показатели в пределах нормы. Во время умеренного приступа абдоминальных болей: АЛТ 18,2 ед/л, АСТ 21,0 ед/л, ЩФ 65 ед/л, a-амилаза 39 ед/л, диастаза мочи 110 ед/л. Выявлено снижение g-глобулинов до 7,0 г/л (в норме 8,3–16,8 г/л). Коагулограмма (вне приступа): признаки гиперкоагуляции. При УЗИ: диффузные изменения печени и поджелудочной железы по типу липоматоза; в остальном без патологии. ЭКГ: ритм синусовый, правильный с ЧСС 68/мин. Полугоризонтальное положение ЭОС. Замедление АВ-проводимости I степени. Изменения миокарда диффузного характера. В иммунограмме: CD 8+абс. — 386 (нижняя граница нормы), CD4+/CD8+ — 2,52 (N 1,0–2,5), CD 19+ — 3% (N 5-19), CD 19+абс. — 61 (N 100-500), ЦИК (у. е.): ПЭГ 3% — 32 (N 14-35), ПЭГ 4% — 96 (N 50-90), соотношение 3% к 4% — 3,0 (N 2,5-3,5), показатели Ig A, M, G, общего E в норме. Скарификационные кожные аллергопробы: тест-контроль — «-», гистамин — «++». Сенсибилизации к бытовым, эпидермальным и пыльцевым аллергенам не выявлено. При исследовании системы комплемента в Институте иммунологии МЗ РФ: С2 — 2 (4-6), С4 — 2 (5-7), СН50 — 3 (4-6), С1inh — 30 ед (в 5 раз ниже минимально нормального значения). Показатели снижены. С2 — 2 (4-7), С4 — 6 (7-10), С5- 5 (5-8), СН50- 5 (4-7). Заключение: С2, С4 — ниже нормы, С5 — нижний предел нормы. Очень низкая активность комплемента. Острофазное состояние. При обследовании также получено сомнительное количество антител к антигенам лямблий. При копроовоцистоскопии (ФЦ Госсанэпиднадзора) — цисты Lamblia intestinalis. В зеве: Str. salivarius — умеренный рост, Candida albicans — обильный рост.
Рекомендации по лечению и ведению пациентов при НАО [2–3, 10–12, 14]
Пациенты с НАО требуют не только дифференцированного индивидуального подхода, но и назначения препаратов, учитывая возможный риск, изменение качества жизни. Такие предпосылки обусловлены тем, что дебют заболевания чаще происходит в пубертатный период, когда имеются не только эндокринные, но и психологические проблемы у пациентов с НАО.
В случае дебюта НАО у девочек в пубертатном периоде или женщин во время беременности и лактации рекомендуется начинать лечение с введения нативной плазмы.
Для многих пациентов зрелого возраста характерно многолетнее и безуспешное лечение у врачей различных специальностей — терапевтов, гастроэнтерологов, гинекологов, хирургов, врачей приемных комиссий военкоматов и др. В связи с этим больным НАО часто ставят неправильный диагноз (О. Квинке, крапивница, аллергия, острый живот, острый аппендицит, острый холецистит, стеноз чревного ствола, ангина, ревматологическое заболевание, кровоизлияние в мозг, мигрень, эпилепсия и др.) и назначают неадекватную для данного заболевания терапию, что становится причиной высокой смертности таких пациентов. Около 25% больных умирают от О. гортани в возрасте до 30 лет. Многим больным неоднократно проводят лапаротомии и трахеотомии из-за некупирующихся О. [2, 3, 10, 13].
Данный клинический случай ярко демонстрирует сложности дифференциальной диагностики абдоминального синдрома при НАО и ПБ, что отражено в таблице 4. Это особенно важно для практикующих врачей-хирургов, терапевтов, врачей скорой помощи, оториноларингологов, аллергологов. От клиницистов требуется не только сбор анамнеза заболевания и владение методами объективного исследования, но и знание клинической картины кожно-висцерального синдрома — ПБ и атипичных проявлений НАО, ставших актуальной проблемой современной клинической аллергологии и иммунологии.
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.
Г. Х. Викулов
Е. С. Феденко, доктор медицинских наук
Т. В. Латышева, доктор медицинских наук, профессор ГНЦ Институт иммунологии МЗ РФ, г. Москва