Метахроматическая лейкодистрофия у детей что это
Метахроматическая лейкодистрофия у детей что это
Считается, что избыточное накопление сульфатида цереброзида вызывает распад миелина и деструкцию олигодендроглии. Разработана пренатальная диагностика метахроматической лейкодистрофии, основанная на определении арилсульфатазы А в ворсинах хориона или в культуре клеток амниотической жидкости. Окраска срезов тканей крезилом фиолетовым вызывает метахроматическое окрашивание сульфатидных гранул, этот феномен лежит в основе названия заболевания.
Группа метахроматических лейкодистрофии включает шесть заболеваний, которые классифицируется в соответствии с возрастом пациентов в дебюте болезни и ферментным дефицитом. Ниже представлены короткие описания трех из этих заболеваний: классическая, или поздняя, младенческая, ювенильная и взрослая лейкодистрофия.
Поздняя младенческая метахроматическая лейкодистрофия характеризуется постепенным малозаметным началом с нарушения походки в возрасте 1-2 лет. В начале ребенок выглядит неловким и часто падает, однако способность к передвижению постепенно значительно нарушается и пациент нуждается в поддержке при ходьбе. Выявляется гипотония мышц конечностей, глубокие сухожильные рефлексы отсутствуют или снижены. В последующие несколько месяцев ребенок теряет способность стоять, снижение интеллекта становится выраженным.
Характерна нечеткая речь, дизартрия, ребенок выглядит вялым и апатичным. Зрительная фиксация нарушена, выявляется нистагм, на глазном дне — атрофия диска зрительного нерва. В течение 1 года после дебюта заболевания ребенок теряет способность сидеть самостоятельно, отмечается прогрессирующая декортикационная ригидность. Прием пищи и глотание нарушены вследствие псевдобульбарного паралича, необходимо наложение гастростомы для кормления ребенка. На конечной стадии заболевания развивается ступор, пациенты умирают от аспирации или бронхопневмонии в возрасте 5-6 лет. Нейрофизиологические методы исследования выявляют прогрессирующее изменение ВП (ЗВП, слуховых ВП ствола, ССВП) и значительное снижение скорости проведения возбуждения по периферическим нервам.
На КТ и МРТ головного мозга диффузное симметричное снижение плотности белого вещества в мозжечке и полушариях мозга, в СМЖ повышен уровень белка. Трансплантация костного мозга — перспективный метод лечения поздней младенческой метахроматической лейкодистрофии. Эффективность трансплантации отмечена только при ее проведении на ранней стадии заболевания. В настоящее время небольшое число пациентов и слишком короткий период катамнестического наблюдения не позволяют сделать заключение об эффективности трансплантации костного мозга в лечении этого заболевания.
Взрослая форма метахроматической лейкодистрофии дебютирует на 2-6-м десятилетии жизни. Основные клинические проявления — нарушение памяти, психические нарушения и личностные изменения. Медленно прогрессируют такие неврологические нарушения, как спастичность, дистония, атрофия зрительных нервов и генерализованные судороги; в терминальной стадии пациенты прикованы к постели, характерны декортикационная поза и отсутствие реакции на окружающую среду.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Метахроматическая лейкодистрофия у детей что это
Метахроматическая лейкодистрофия (MLD) впервые была описана Scholz и Greenfield. Scholz выявил генетическое происхождение заболевания и выделил его из группы болезней, описываемых как диффузный склероз. Типичные признаки в виде метахромазии при окрашивании крезил-фиолетом или толуидиновым синим в кислом растворе отделяют заболевание от так называемых ортохроматических или суданофильных лейкодистрофий. Окрашивание специфично выявляет сульфатиды, присутствующие не только в тканях головного мозга, но и в нервах и множестве соматических тканей, таких как почки, печень и яичники, а также в моче. Кроме метахромазии в периферических нервах также отмечается сегментарная демиелинизация.
Выявление метахроматического материала в эпителиальных клетках в моче до сих пор является полезным диагностическим тестом.
Метахроматическая лейкодистрофия (MLD) является аутосомно-рецессивным заболеванием, по оценкам с частотой 1 на 40000. Причиной заболевания является дефицит арилсульфатазы A (ARSA). Дефицит ARSA приводит к накоплению цереброзид сульфата (сульфатида). Генетический дефект локализован на 22 хромосоме (Polten et al., 1991). Накопление сульфатидов приводит к повреждению центрального и периферического миелина. Концентрация сульфатидов в пораженных тканях повышается, а концентрация цереброзида снижается.
Кроме аллелей ARSA (частота 0,5%), являющихся причиной MLD, существуют другие ARSA-аллели (частота 7-15%), называемые псевдодефицитным ARSA-геном (ARSA-PD) (Gieselmann et al., 1991). У 10-20% гомозигот по данному аллелю отмечается сниженная активность ARSA, но клинические симптомы и сульфатидурия не развиваются. Гомозиготность по ARSA-PD часто встречается в общей популяции; пациентам, у которых причиной неврологических симптомов является не ARSA-PD, может быть ошибочно установлен диагноз MLD. Псевдодефицитный аллель может быть выявлен непосредственно при исследовании ДНК. Кроме того, в редких случаях MLD может быть вызван мутациями, затрагивающими активатор белка (сапонин В), кодируемый геном на участке 10q21—22. Активатор белка активирует не только гидролиз сульфатидов под действием ARSA, но и гидролиз GM1-ганглиозидов.
Дефицит сапонина В может приводить к ювенильной или (в редких случаях) поздней младенческой форме MLD, но гистологически также отмечается накопление ганглиозидов. Диагностика проводился в культуре фибробластов: патологический метаболизм может быть восстановлен активатором белка (Gieselmann, 2003).
Время появления симптомов при ювенильной форме варьирует, заболевание может начинаться в возрасте 4-6 лет. Наблюдается нарушение походки в сочетании с трудностями обучения и поведенческими проблемами. Двигательные симптомы включают мозжечковые и пирамидные нарушения, а также признаки периферической нейропатии. Припадки и деменция являются поздними проявлениями. В случае начала заболевания во взрослом возрасте в клинической картине преобладают нарушения походки, экстрапирамидные симптомы и психиатрические отклонения.
Метахроматическую лейкодистрофию (MLD) следует подозревать у всех детей с прогрессирующими спастическо-атаксическими симптомами и парадоксальным отсутствием ахиллова рефлекса при наличии рефлекса Бабинского. При осмотре глазного дна может выявляться атрофия зрительного нерва. Показатели ЭЭГ обычно не отличаются от нормы или позволяют выявить некоторую медленную активность и эпилептиформные разряды на поздних стадиях заболевания. Электроретинограмма сохраняется неизмененной. Скорость проводимости чувствительных и двигательных нервов снижена. Практически всегда выявляется повышенное содержание белка в спинномозговой жидкости.
При всех трех типах заболевания на КТ и МРТ отмечаются изменения перивентрикулярного белого вещества с преобладанием поражения в лобной области. При ювенильной и взрослой формах заболевания U-волокна сохраняются, отмечается раннее поражение мозолистого тела, в пирамидном тракте могут выявляться признаки демиелинизации. Диагноз подтверждается на основании определения уровня ARSA и метахроматического материала в моче.
В настоящее время эффективные методы лечения отсутствуют. Предпринимались попытки трансплантации костного мозга или стволовых клеток гемопоэза, но полученные результаты имели противоречивый характер. В последнее время поднят вопрос о поддерживающей терапии арилсульфатазой-А (Matzner и Gieselmann, 2005).
Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 16.12.2018
Метахроматическая лейкодистрофия
Об этом заболевании впервые сообщено немецким врачом Альцгеймером (A. Aizheimer) в 1910 г., детальное описание представлено в 1925 г. немецким невропатологом Шольцем (Scholz). Популяционная частота 1: 40 000.
Что провоцирует / Причины Метахроматической лейкодистрофии:
В основе всех клинических форм лежат аллельные мутации гена арилсульфатазы А, локализованного на 22-й хромосоме. Это приводит к дефициту фермента арилсульфатазы А и нарушению превращения сульфатида в галактоцереброзид.
Патогенез (что происходит?) во время Метахроматической лейкодистрофии:
Сульфатиды накапливаются в печени и почках, иногда в небольших количествах в сердце, легких, селезенке, коже, костях и желудочно-кишечном тракте, однако функция органов не страдает. Отложения в желчном пузыре приводят к его патологии. Накопления сульфатидов в белом веществе головного и спинного мозга вызывают значительные расстройства нервной системы. При этом олигодендриды в ЦНС и миелиновые оболочки периферических нервов подвергаются демиелинизации, в глиальных клетках и нейронах находят гранулярные и ламеллярные включения.
Симптомы Метахроматической лейкодистрофии:
Различают позднюю инфантильную, ювенильную и взрослую формы метахроматической лейкодистрофии.
Поздняя инфантильная форма проявляется между первым и вторым годами жизни задержкой речевого развития и ухудшением моторных функций (ходьбы). Затем дети начинают плохо стоять, появляются мышечная гипотония, сменяющаяся гипертонией, нистагм, дизартрия, расстройство глотания, угнетение рвотного рефлекса, гипомимия, атаксия. Выделяют 4 стадии этой формы заболевания.
I стадия характеризуется мышечной слабостью и гипотонией рук и ног, снижением или отсутствием глубоких сухожильных рефлексов, переразгибанием коленных суставов, затруднениями при ходьбе. Продолжительность стадии от нескольких месяцев до 1 года и более.
II стадия проявляется отставанием интеллектуального развития, дизартрией, афазией, нистагмом, ребенок не может стоять, мышечный тонус в нижних конечностях повышен, наблюдаются атаксия, интермиттирующие боли в руках и ногах. При исследовании глазного дна выявляют атрофию зрительного нерва, серое окрашивание желтого пятна. Продолжительность этой стадии несколько месяцев.
Для III стадии характерны тетраплегия, мышечная дистония, декортикация и децеребрация, симптомы бульбарного и псевдобульбарного паралича, тяжелый психический дефект.
При IV стадии отмечаются исчезновение реакции на окружающее, развитие слепоты, ребенок перестает говорить, есть (кормление осуществляется через зонд или гастростому). Продолжительность этой стадии от нескольких месяцев до нескольких лет (при хорошем уходе). Больные погибают в детском возрасте.
Ювенильная форма метахроматической лейкодистрофии проявляется между 3 и 10 годами снижением интеллекта, изменением поведения, нарушением походки, атаксией. Часты судороги. Вначале симптомы могут быть выражены нерезко. Причиной обращения к врачу в этих случаях служит плохая успеваемость в школе из-за эмоциональной лабильности, Прогрессирование процесса может быть медленным. Больные погибают в возрасте от 5 до 12 лет.
Диагностика Метахроматической лейкодистрофии:
Диагноз подтверждается при выявлении дефицита цереброзидсульфатазы (арилсульфатазы), увеличении содержания белка и наличии клеточно-белковой диссоциации в цереброспинальной жидкости, повышении уровня сульфатидов в крови и моче. Увеличивается время проведения импульса при электромиографии. На компьютерной томограмме головного мозга определяются симметричное диффузное снижение плотности белого вещества, умеренное расширение желудочков.
Дифференцировать метахроматическую лейкодистрофию необходимо с другими формами лейкодистрофии и дегенеративными изменениями проводящих путей нервной системы ненаследственной природы с помощью биохимического исследования.
Лечение Метахроматической лейкодистрофии:
Специфическое лечение, предотвращающее летальный исход, отсутствует. Показаны парентеральное питание, мероприятия по предотвращению контрактур суставов. Предпринимаются попытки снизить синтез сульфатидов путем назначения диеты с низким содержанием витамина А и серы. Заместительная терапия не эффективна.
К каким докторам следует обращаться если у Вас Метахроматическая лейкодистрофия:
Метахроматическая лейкодистрофия
Метахроматическая лейкодистрофия — аутосомно-рецессивно наследуемая демиелинизирующая патология ЦНС, отличительной особенностью которой является метахроматическое окрашивание зон демиелинизации. В клинике преобладает задержка развития, парезы, судорожные приступы, экстрапирамидные и мозжечковые расстройства, нарушение зрения. В ходе диагностики проводится исследование цереброспинальной жидкости, уровня сульфатидов, активности арилсульфатазы А, КТ/МРТ головного мозга, генетические обследования. Возможна пренатальная диагностика. Лечение симптоматическое, в отдельных случаях проводится трансплантация пуповинной крови или стволовых клеток.
Общие сведения
Метахроматическая лейкодистрофия — один из основных видов лейкодистрофии, характеризующийся, как и другие ее типы, задержкой психомоторного развития, расстройством психики, спастическими парезами, мозжечковым синдромом, экстрапирамидными нарушениями, судорожным синдромом и атрофией зрительных нервов. Встречается в популяции с частотой 1 случай на 40 тыс. Наследуется аутосомно-рецессивно. Впервые выделена как нозологическая форма в 1910 г. Альцгеймером, подробно описана в 1925 г. Шольцем. Время манифестации заболевания существенно варьирует и обуславливает его клиническое течение. В соответствии с этими особенностями выделяют несколько вариантов патологии: врожденную (раннедетскую) форму, позднедетскую форму Гринфилда, ювенильную форму Шольца и взрослую форму. Наиболее часто наблюдается познедетская форма. В виду отсутствия эффективных способов лечения метахроматическая лейкодистрофия является проблемной патологией для современной педиатрии, неврологии и генетики.
Причины
Основным субстратом заболевания выступает дефект расположенного на 22-й хромосоме гена, ответственного за синтез арилсульфатазы А. Результатом дефицита указанного энзима является блокировка метаболизма сульфатида в галактоцереброзид. Сульфатиды откладываются в белом веществе головного и спинного мозга, коже, соматических органах (печени, легких, сердце, почках) и в костях. Однако при этом функция внутренних органов не страдает (исключением является желчный пузырь), а в мозговом веществе происходят прогрессирующие дегенеративные изменения, ведущие к гибели заболевшего.
Отложение сульфатидов в нервной ткани приводит к разрушению миелина и накоплению продуктов его распада. В процесс демиелинизации вовлекаются не только структуры ЦНС, но и периферические нервные стволы. В головном мозге формируются диффузные очаги демиелинизации, дающие при их гистохимическом исследовании метахроматическое окрашивание.
Симптомы метахроматической лейкодистрофии
Врожденная метахроматическая лейкодистрофия дебютирует до 3-месячного возраста задержкой развития и эписиндромом. Быстро присоединяется спастический парез, расстройства глотания. Дети погибают на 1-ом году жизни.
Позднедетская метахроматическая лейкодистрофия (поздняя инфантильная форма) обычно манифестирует на 2-ом году жизни ухудшением моторики и задержкой психического развития. Отмечается неустойчивая походка, понижение мышечного тонуса. В течении позднедетской формы различают 4 периода. Первый характеризуется мышечной гипотонией и слабостью, угасанием сухожильных рефлексов, затруднением ходьбы. Длится от 1-3 мес. до 1 года, иногда и дольше. Второй период знаменуется выраженным отставанием в интеллектуальной сфере, сменой гипотонии на гипертонию мышц. Ребенок утрачивает способность стоять. Наблюдается дизартрия, атрофия зрительных нервов. Период занимает несколько месяцев. В третьем периоде отмечается тетраплегия, тяжелая олигофрения, бульбарный и псевдобульбарный паралич. Четвертый период сопровождается утратой реакций на окружающие события. Ребенок не говорит, не может принимать пищу, развивается полная слепота. При хорошем уходе и кормлении через гастростому или желудочный зонд данный период может продолжаться 1-2 года.
Ювенильная метахроматическая лейкодистрофия начинается после 3-летнего возраста в периоде до 10 лет (чаще в возрасте около 6 лет). Дебютирует эмоциональной лабильностью, изменениями в поведении, снижением когнитивных функций (у школьников происходит резкое ухудшение успеваемости), атаксией, затруднениями при ходьбе. Зачастую отмечаются эпиприступы. Заболевание неуклонно прогрессирует и, в зависимости от начала симптоматики, к 10-15 годам жизни приводит к летальному исходу.
Взрослая метахроматическая лейкодистрофия манифестирует после пубертата, может возникать до 60-летнего возраста. Как правило, имеет начало с психических расстройств шизофреноподобного или психопатического характера, отчего заболевшие первоначально становятся пациентами психиатра. В отдельных случаях дебют происходит с симптомов полиневропатии. Развитие патологических изменений происходит медленнее, чем при других возрастных вариантах заболевания. В позднем периоде развиваются тетрапарез, бульбарные нарушения, деменция. Летальный исход наблюдается спустя 10-20 лет от начала симптоматики.
Диагностика метахроматической лейкодистрофии
Диагностические мероприятия имеют комплексный характер и позволяют отдифференцировать метахроматическую лейкодистрофию от других нейродегенеративных заболеваний и других форм лейкодистрофии. Проводится люмбальная пункция, при исследовании цереброспинальной жидкости определяется повышенная концентрация белка, дефицит арилсульфатазы, белково-клеточная диссоциация. Электромиография выявляет увеличение длительности проведения нервных импульсов. КТ головного мозга визуализирует расширенные желудочки и определяет пониженную плотность белого церебрального вещества. МРТ головного мозга выявляет очаги демиелинизации.
Важное диагностическое значение имеют биохимические исследования: определение сульфатидов в крови и моче, оценка активности арилсульфатазы А в лейкоцитах взятой на анализ крови. Пациентам показана консультация генетика с проведением генеалогического исследования; возможна ДНК-диагностика. Разработан также метод пренатальной диагностики патологии — определение активности арилсульфатазы А в клетках полученной при амниоцентезе амниотической жидкости. Исследования показали, что у носителей патогенного гена также отмечается сниженный уровень арилсульфатазы А. В связи с этим вместо пренатальной диагностики плода предлагается обследовать родителей будущего ребенка, чтобы избежать медаборта плода, являющегося лишь носителем дефектного гена.
Лечение метахроматической лейкодистрофии
Терапия, способная предотвратить летальный исход заболевания, пока не найдена. Осуществляется лечение, направленное на купирование его отдельных симптомов: противосудорожная терапия, борьба с контрактурами суставов; на поздних стадиях — профилактика пролежней, парентеральное питание. Проводится поиск более эффективных способов лечения, особенно в области генной терапии.
Предпринимаются попытки лечения путем трансплантации костного мозга и пуповинной крови. У ряда пациентов пересадка стволовых клеток позволяет добиться временной стабилизации состояния и замедления прогрессирования патологических изменений. Донором стволовых клеток обычно выступает родственник больного, не имеющий лейкодистрофии и тщательно обследованный. Однако следует помнить, что сама трансплантация может повлечь за собой целый ряд осложнений: отторжение, интеркурентные инфекции, реакцию «трансплантат против хозяина». Кроме того, при быстром прогрессировании симптомов летальный исход опережает наступление эффекта трансплантации.
Прогноз
Пока не найдена эффективная терапия лейкодистрофий, она имеет крайне неблагоприятный прогноз. При врожденной форме дети не доживают до 1 года. При позднедетском варианте продолжительность болезни, как правило, не превышает 4 года, при ювенильном — 6 лет. Среди пациентов со взрослой формой известны отдельные случаи, когда продолжительность жизни составила около 50 лет. Пока единственным способом предупреждения лейкодистрофии является недопущение рождения ребенка, имеющего соответствующую генную мутацию. В этом плане основное значение имеет генетическое консультирование пар, планирующих деторождение, а также обследование будущих родителей из группы риска на степень активности арилсульфатазы А.
Лейкодистрофии
Лейкодистрофии – это группа генетических заболеваний, связанных с нарушением обмена веществ и сопровождающихся накоплением в белом веществе мозга метаболитов, которые разрушают миелин. Обычно первые симптомы начинают появляться у пациентов в детском возрасте:
Лечение симптоматическое, но при своевременной диагностике и медленном течении заболевания возможна стабилизация состояния после аллогенной (от другого человека) трансплантации костного мозга или стволовых клеток.
Причины лейкодистрофии
Лейкодистрофии возникают в результате поломки генов, отвечающих за метаболизм миелина, после чего возникают метаболические аномалии, приводящие к разрушению белого вещества мозга. В большинстве случаев заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, но возможно и наследование, сцепленное с Х-хромосомой, как это случается при адренолейкодистрофии.
Родителям, у которых были дети с лейкодистрофией, необходима консультация генетика при планировании следующей беременности.
Симптомы лейкодистрофии
Дети с лейкодистрофией рождаются клинически здоровыми. Какое-то время они развиваются нормально, но постепенно начинают проявляться признаки поражения ЦНС, которые неумолимо нарастают. Чем раньше началась манифестация, тем выше скорость прогрессирования болезни и тем более неблагоприятный прогноз.
Для каждого вида заболевания характерны свои симптомы и очередность их возникновения, но общие черты все же есть:
Есть ряд симптомов, которые характерны только для определенных видов лейкодистрофии. Например, при адренолейкодистрофии, помимо мозговых нарушений, поражаются надпочечники.
Классификация лейкодистрофий
Существует около 60 видов лейкодистрофий. Они различаются видом генетической поломки и возрастом проявления симптомов. Чаще всего встречаются три вида, соответственно, они наиболее изучены:
Диагностика и лечение лейкодистрофии
Диагностика лейкодистрофии требует комплексного подхода с участием специалистов разного профиля: неврологов, офтальмологов, отоларингологов и др. Одним из главных методов обнаружения болезни является МРТ. Она четко визуализирует очаги демиелинизации еще до начала клинических проявлений. По мере прогрессирования заболевания МРТ-картина также ухудшается. К уточняющим методам диагностики относятся:
Единственным методом лечения лейкодистрофии на сегодняшний день является аллогенная трансплантация костного мозга или стволовых клеток. Она позволяет нормализовать метаболизм миелина, стабилизировать процесс демиелинизации и замедлить или остановить прогрессирование заболевания.
Наилучшие результаты достигаются либо при медленно текущей форме, либо доклиническом назначении трансплантации. В связи с этим большое значение отводится своевременной диагностике в семьях с уже имеющимися больными детьми.
Медико-генетический центр «Геномед» обладает возможностями для молекулярно-генетической диагностики данного заболевания как уже у рожденных пациентов, так и в рамках пренатального скрининга.