Молекулярный кариотип arr 1 22 x2 что значит

Кариотипирование супругов. Анализ на кариотип

Кариотип и кариотипирование супругов

Кариотипирование супругов – это углубленное лабораторное обследование для выявления изменений кариотипа, которое сдает пара в тех случаях, когда необходимо понять причину бесплодия, невынашивания беременности, а также заранее исключить генетические проблемы перед протоколом ЭКО и планированием беременности.

Кариотип – хромосомный набор человека с совокупностью признаков. Генетический фактор занимает достаточно большой процент среди супружеских пар с бесплодием, невынашиванием беременности, а также в группах мужчин с тяжелым нарушением сперматогенеза.
Анализ на кариотип сдают один раз в жизни. Поскольку это важный генетический анализ, то рекомендуется сдавать в специализированных центрах. В нашей лаборатории кариотипирование проводят высококвалифицированные лабораторные генетики. Анализируется материал всех 23 пар хромосом. Результат выдается согласно международной цитогенетической номенклатуре.

В норме результаты кариотипа выглядят следующим образом:
46, XX – нормальный женский кариотип;
46, XY – нормальный мужской кариотип.
Изменения кариотипа могут представлять собой изменения количества хромосом (анеуплоидии) либо структуры хромосом (или аберрации: транслокации, инверсии и др.). Внешне здоровый человек может быть носителем хромосомных аномалий, которые могут являться причиной бесплодия, невынашивания беременности или рождения у супружеских пар детей с пороками развития.

46, XX – нормальный женский кариотип 46, XY – нормальный мужской кариотип

46, XY, +21 – дополнительная хромосома 21 (синдром Дауна)

Классическим методом определения кариотипа является цитогенетический. Также этим методом выполняют кариотипирование супругов. Метод основан на культивировании клеток крови с последующим приготовлением и фотографированием препаратов окрашенных хромосом. Метод ХМА представляет собой современную молекулярную технологию исследования кариотипа и показан при задержке развития и роста человека, наличием врожденных пороков развития (ВПР) у детей, аутизме, подозрении на микроделеционные синдромы.

В Лаборатории ЦИР кариотипирование супругов проводят цитогенетическим методом:

Что такое аберрации?

Почему экспертного уровня?
Мы являемся одной из немногих клиник, работающих более 20 лет в области репродукции. В нашей лаборатории цитогенетики кариотипирование проводится специалистами высокого уровня, где идет просмотр каждой хромосомы.

Как сдать анализ на кариотип. Подготовка.

Смотрите также:
«Замершая» беременность: каковы причины? Какое значение имеет генетический фактор в развитии «замершей» беременности?

Анализ на кариотип (кариотипирование). Как интерпретировать анализ на кариотип? Отвечает Гузов И.И.

ГЕНЫ и БЕРЕМЕННОСТЬ. Генетические причины невынашивания беременности.

Мозаичность кариотипа
Выявление мозаицизма кариотипа зависит от процентного содержания его (если есть) в кариотипе и от выбранной методики анализа. Однозначно при ХМА более вероятно обнаружение мозаицизма в пределах разрешающей способности (наличие более 25% в кариотипе). Также можно обнаружить мозаицизм при наличии его в исследуемых клетках в Определении кариотипа с аберрациями цитогенетическим методом. В связи с ограничениями цитогенетического метода если процент мозаицизма мал, то, скорее всего, его можно не увидеть.

Хромосомный микроматричный анализ (ХМА)

Однако для диагностики ряда заболеваний, связанных с хромосомными аномалиями, существует более современная технология исследования кариотипа – хромосомный микроматричный анализ. Анализ на кариотип выполняется молекулярно-генетическим методом aCGH (микроматричная сравнительная геномная гибридизация), который в отличие от классического цитогенетического метода, имеет высокую разрешающую способность, позволяющую обнаружить более мелкие структурные изменения кариотипа.

Методы диагностики хромосомной патологии

Источник

ПРЕИМПЛАНТАЦИОННЫЙ ГЕНЕТИЧЕСКИЙ СКРИНИНГ

ПГС – современный метод выявления хромосомных и генных аномалий у эмбриона до переноса его в полость матки. Проводится по рекомендации врача или по желанию пациентов в рамках цикла ЭКО.

Ещё до переноса эмбриона в матку с помощью ПГС стало возможным устранять риск появления на свет ребенка с генетическими заболеваниями, связанными с нарушением числа хромосом, структурными нарушениями в самих хромосомах или повреждением отдельных генов (моногенные заболевания). По статистике у тех, кто делал ПГС эмбриона в программах ЭКО, реже бывают замершие беременности или прерывания на ранних сроках. Это объясняется тем, что для имплантации в матку отбираются только эмбрионы без хромосомных и генных аномалий.

Показания к проведению ПГС:

Преимущества ПГС перед другими генетическими исследованиями:

В основе GenetiSure лежит технология микрочипов Agilent Technologies. Метод был введен в клиническую практику позже ПЦР и, благодаря возможности скрининга с высоким разрешением одновременно всего набора хромосом, дополнил и расширил возможности существующих методов.

ПГС на основе технологии GenetiSure помогает решить основную проблему при проведении ЭКО: с возрастом пациентки количество эмбрионов, которые не несут анеуплоидий, катастрофически уменьшается. Практическое применение показывает увеличение частоты наступления клинической беременности при использовании ПГС в среднем на 44%.

На сегодняшний день решения Agilent Technologies для ПГС активно используются во всем мире.

Основные достоинства GenetiSure:

— Скрининг всех хромосом с разрешением, превосходящим широко используемые методы.

— Диагностика эмбрионов на 3 или 5 день развития.

— Протокол позволяет получить результат через 8 часов.

— Формат микрочипов позволяет проводить анализ 14 эмбрионов одновременно, и обеспечивает лучшее ценовое предложение на рынке.

Ф.И.О: Пациент
Пол: ххххххх Полис: хххххххххххххх
Адрес: ххххххх моб. тел.: хххххххх Дата рождения: хххххххххххх
Дата поступления образца: хххххххх

ИНФОРМАЦИЯ О НАУЧНОМ ИССЛЕДОВАНИИ

Значительная доля неудачных исходов программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) объясняется наличием различных хромосомных аномалий у переносимых эмбрионов. На сегодняшний день сравнительная геномная гибридизация на микрочипах (aCGH) – единственный метод, позволяющий диагностировать численные и структурные несбалансированные аномалии во всех 23 парах хромосом. Минимальным материалом для выполнения предимплантационной генетической диагностики (ПГД) может быть одна единственная клетка: полярное тельце, бластомер на 3-й день развития, а также биопсийный материал трофэктодермы, полученный на 5-й день. Преимуществом данного метода является высокая разрешающая способность (более чем в 1000 раз по сравнению традиционным кариотипированием), одновременный скрининг всех хромосом (что невозможно при FISH-диагностике), возможность количественной детекции с максимальной объективностью результата, получаемого в кратчайшие сроки (1-2 суток). Помимо желания женщины, показаниями для проведения ПГД являются старший репродуктивный возраст, две и более неудачные попытки ЭКО, невынашивание беременности в анамнезе, генетические нарушения или носительство «тяжелых» генных мутаций с выраженной генетической направленностью у родителей, случаи рождения детей с наследственной или врожденной патологией в анамнезе, серьезные нарушения сперматогенеза у мужчины и др.

Исследование выполнено по результатам отбора бластомеров из четырнадцати развивающихся эмбрионов на стадии 3-го дня дробления.

Эмбрионы без генетической патологии №: 2, 3, 4, 5, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14.

Внимание! В силу ограничений использованного метода анализа проведенное исследование не исключает эмбрионального мозаицизма, триплоидии, носительства сбалансированных хромосомных перестроек, а также микроделеций и/или микродупликаций. В случае наступления беременности рекомендуется проведение пренатальной диагностики в первом триместре с целью исключения хромосомной патологии плода.

Эмбрион №1 – Класс 8А

Профили сравнительной геномной гибридизации (aCGH) для эмбриона №1.
Хаотичный хромосомный набор.

Эмбрион №2 – Класс 8А

Профили сравнительной геномной гибридизации (aCGH) для эмбриона №2.
Сбалансированный хромосомный набор.

Эмбрион №3 – Класс 8B

Профили сравнительной геномной гибридизации (aCGH) для эмбриона №3.
Сбалансированный хромосомный набор.

Эмбрион №4 – Класс 6С

Профили сравнительной геномной гибридизации (aCGH) для эмбриона №4.
Несбалансированный хромосомный набор по 4 и 21 хромосомам.

Эмбрион №5 – Класс 8А

Профили сравнительной геномной гибридизации (aCGH) для эмбриона №1.
Сбалансированный хромосомный набор.

Эмбрион №6 – Класс 9В

Профили сравнительной геномной гибридизации (aCGH) для эмбриона №2.
Хаотичный хромосомный набор.

Эмбрион №7 – Класс 8В

Профили сравнительной геномной гибридизации (aCGH) для эмбриона №3.
Хаотичный хромосомный набор.

Эмбрион №8 – Класс 9А

Профили сравнительной геномной гибридизации (aCGH) для эмбриона №4.
Сбалансированный хромосомный набор.

Эмбрион №9 – Класс 8Б

Профили сравнительной геномной гибридизации (aCGH) для эмбриона №1.
Сбалансированный хромосомный набор.

Эмбрион №10 – Класс 8А

Профили сравнительной геномной гибридизации (aCGH) для эмбриона №2.
Сбалансированный хромосомный набор

Эмбрион №11 – Класс 8А

Профили сравнительной геномной гибридизации (aCGH) для эмбриона №3.
Сбалансированный хромосомный набор.

Эмбрион №12 – Класс 9В

Профили сравнительной геномной гибридизации (aCGH) для эмбриона №4.
Несбалансированный хромосомный набор по 4 и 21 хромосомам.

Эмбрион №13 – Класс 8В

Профили сравнительной геномной гибридизации (aCGH) для эмбриона №1.
Сбалансированный хромосомный набор.

Эмбрион №14 – Класс 8А

Профили сравнительной геномной гибридизации (aCGH) для эмбриона №2.
Сбалансированный хромосомный набор.

Источник

Врожденный гипопитуитаризм при делециях 18 хромосомы

Полный текст:

Аннотация

Врожденный гипопитуитаризм — редкое заболевание, причиной которого могут быть изолированные пороки развития хиазмально-селлярной области, мутации генов, участвующих в развитии гипофиза (например, PROP1, PIT1), и хромосомные нарушения.
Делеции 18 хромосомы (синдром De Grouchy 1 и 2 типов) — группа редких генетических заболеваний с частотой встречаемости 1:50 000. Гипопитуитаризм при данном синдроме выявляется в 13–56% случаев и зависит от размера и локализации делеции.
В статье описана серия клинических случаев врожденного гипопитуитаризма при делециях короткого и длинного плеч 18 хромосомы.
Все дети имели характерные стигмы дизэмбриогенеза и задержку психоречевого развития различной степени выраженности. Обращало на себя внимание наличие мышечной гипотонии, дисфагии, дыхательных нарушений в раннем неонатальном периоде. У пациентов отмечалось наличие различных врожденных пороков развития в сочетании с гипопитуитаризмом, проявления которого варьировали от изолированного СТГ-дефицита до множественных тропных недостаточностей аденогипофиза. Особенностью течения гипопитуитаризма в период новорожденности являлось наличие рецидивирующих гипогликемий в сочетании с синдромом холестаза, которые быстро купировались на фоне заместительной гормональной терапии.
Двум пациентам проводился хромосомный микроматричный анализ, при помощи которого были определены точная локализация области делеции и гены, выпавшие при данном дефекте, что позволило оптимизировать тактику дальнейшего ведения.

Ключевые слова

Для цитирования:

Болмасова А.В., Меликян М.А., Гаджиева З.Ш., Пучкова А.А., Дегтярева А.В., Петеркова В.А. Врожденный гипопитуитаризм при делециях 18 хромосомы. Проблемы Эндокринологии. 2021;67(4):57-67. https://doi.org/10.14341/probl12761

For citation:

Bolmasova A.V., Melikyan M.A., Gadzhieva Z.S., Puchkova A.A., Degtyareva A.V., Peterkova V.A. Congenital hypopituitarism with monosomy of chromosome 18. Problems of Endocrinology. 2021;67(4):57-67. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl12761

АКТУАЛЬНОСТЬ

Делеции 18 хромосомы (моносомия 18p-, синдром 18p-, частичная моносомия 18p-, моносомия 18q-, синдром 18q-) представляют собой группу редких генетических заболеваний с частотой встречаемости около 1:50 000. Впервые фенотип пациентов с делецией короткого плеча был описан в 1963 г. французским генетиком Jean de Grouchy [1]. В дальнейшем были выделены синдром De Grouchy 1 типа (делеция короткого плеча 18 хромосомы) и синдром De Grouchy 2 типа (делеция длинного плеча 18 хромосомы). В обоих случаях в структуре синдрома может отмечаться врожденный гипопитуитаризм (от 14 до 56%), который часто ассоциирован с другими врожденными патологиями и сопутствующими заболеваниями [2][3].

При моносомии 18p- (OMIM #146390) в большинстве случаев делеции происходят de novo (89%) и чаще встречаются у девочек (2/3). Чаще всего моносомия короткого плеча происходит по материнской хромосоме, и в 50% — в центромерной области [4]. Фенотипические проявления у пациентов включают задержку умственного развития (средний IQ=69 баллов), задержку роста, задержку речевого развития, голопрозэнцефалические пороки развития, птоз и фенотипические особенности (плоская спинка носа, широкий рот с короткой верхней губой, микрогнатия, оттопыренные уши, короткая шея с крыловидными складками, кифосколиоз). Гипопитуитаризм при синдроме 18p- встречается в 13% случаев и относится к редким проявлениям синдрома, как и аутоиммунные заболевания, алопеция и мышечная дистония. У пациентов с микроделециями фенотип вариабелен и зависит от размера и локализации делеции. При утрате целого плеча с захватом центромерной области фенотип менее гетерогенный и включает наиболее полный спектр нарушений [5].

При моносомии 18q- (OMIM #601808) фенотип крайне вариабелен. Выделяют 2 вида делеций: проксимальный (18q11.2-q21.1) и дистальный (18q21.1-q23) типы.

Дистальный тип делеций характеризуется задержкой речевого и умственного развития, врожденными пороками сердца, патологией ЦНС, ортопедическими нарушениями, офтальмологическими проблемами (косоглазие, нистагм, миопия), дефицитом IgA, гипотиреозом, тугоухостью, патологией почек. Гипопитуитаризм (изолированный дефицит гормона роста) является достаточно частым состоянием для данного типа хромосомных нарушений [6–9].

Для проксимального типа делеций, помимо задержки умственного и речевого развития, характерны гипоплазия мозолистого тела, гидронефроз почек, пороки сердца, частые синуситы, косоглазие, экзема, обструктивное апноэ, кондуктивная тугоухость. Дефицит гормона роста при проксимальной делеции встречается реже (до 14% случаев).

Учитывая, что фенотипические проявления моносомии 18q- крайне гетерогенны и зависят от размера, локализации делеции и дозозависимости генов, попавших в область делеции, невозможно описать четкий фенотип, так как он варьирует от пациента к пациенту [9].

К общим чертам можно отнести: гипоплазию средней части лица, короткие и наклоненные вниз или вверх глазные щели, эпикант, низко посаженные уши с выступающим противозавитком (anthelix).

Для всех детей с моносомией короткого и длинного плеч 18 хромосомы характерно наличие в неонатальном периоде мышечной гипотонии, дисфагии, дыхательных нарушений (респираторного дистресс-синдрома). Гипогликемия и холестаз в период новорожденности могут быть одними из проявлений врожденного гипопитуитаризма и при несвоевременной диагностике и терапии приводить к жизнеугрожающим состояниям.

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЕВ

Нами было обследовано 4 ребенка с патологией 18 хромосомы (3 ребенка с моносомией 18p- и 1 ребенок с моносомией 18q-), одним из проявлений которой был врожденный гипопитуитаризм.

Всем детям диагноз был подтвержден молекулярно-генетически (2 пациентам проводилось только кариотипирование, 2 детям — хромосомный микроматричный анализ).

Врожденный гипопитуитаризм был установлен на основании гормонального обследования и характерных клинических проявлений. Все дети получали заместительную гормональную терапию под контролем эндокринолога, а также наблюдались у смежных специалистов в зависимости от сопутствующей патологии.

Данные по развитию речи и приобретению навыков были получены путем анкетирования законных представителей.

Результаты физикального, лабораторного и инструментального исследования

Доношенная девочка родилась от неродственного брака, 5-й беременности (1, 2-я беременности — здоровые дети, 3-я — медицинский аборт, 4-я — здоровый ребенок). Антропометрические показатели при рождении соответствовали сроку гестации (табл. 1), оценка по шкале Апгар составила 6/8 баллов. При рождении у ребенка отмечались фенотипические особенности: широкий рот, низко расположенные ушные раковины, плоская переносица (рис. 1а). В конце первых суток жизни отмечался эпизод апноэ на фоне гипогликемии 0,7 ммоль/л, купированный внутривенным введением раствора глюкозы. В течение первых 10 дней были отмечены нарастание гипербилирубинемии за счет прямой фракции (общий билирубин — 360 мкМ/л, прямой — 46 мкМ/л), умеренный синдром цитолиза (аспартатаминотрансфераза (АСТ) — 55 ед/л, аланинаминотрансфераза (АЛТ) — 35 Ед/л), гиперлипидемия, гипохолия стула при отрицательных маркерах воспаления и отсутствии признаков, свидетельствующих об инфекционной патологии. Исключены некоторые наследственные болезни обмена (тирозинемия и галактоземия). У ребенка была заподозрена атрезия желчевыводящих потоков и проведена краевая биопсия печени, по результатам которой выявлены признаки хронического перипортального гепатита низкой степени гистологической активности. Данных за атрезию желчевыводящих протоков не получено. По результатам гепатобилиарной сцинтиграфии было выявлено снижение выделительной функции гепатоцитов, данных за атрезию желчевыводящих протоков также не получено. В ходе дальнейшего обследования у ребенка были выявлены врожденный порок сердца (дефект межжелудочковой перегородки) и врожденная катаракта. Учитывая наличие особенностей фенотипа, множественных пороков развития, было проведено кариотипирование, по результатам которого диагностирована моносомия по короткому плечу 18 хромосомы (46ХХ,del (18)(p11.1; p11.32)). Обращало на себя внимание сохранение эпизодов гипогликемии до 2,6 ммоль/л на фоне удлинения голодных промежутков.

Таблица 1. Клинико-лабораторные данные пациентов

Показатель

Пациент 1

Пациент 2

Пациент 3

Пациент 4

Возраст на момент публикации

46 ХХ, del (18)(p 11.1; p 11.32)

46 ХY, del (18)(p11.32-p11.21)

Микроматричный хромосомный анализ

Молекулярный кариотип: arr[hg38] 18p11.31p11.21(3067756_14489102)x1

Гены, расположенные в районе дисбаланса:

AFG3L2, APCDD1 GNAL, LAMA1, MC2R, NDUFV2, PIEZO2, TGIF1, TUBB6

Молекулярный кариотип: arr[hg19]18q22.3q23(69283126_78014123)х1

Гены, расположенные в районе дисбаланса: CBLN2, NETO1,

NFATC1, CTD1, KCNG2, TXNL4A, PARD6G

Масса тела при рождении, г

Длина тела при рождении, см

Оценка по шкале Апгар, баллы

Дыхательные нарушения в раннем неонатальном периоде

Проблемы с кормлением

Задержка моторного развития

Задержка речевого развития

Задержка умственного развития

МР-картина «частично пустого турецкого седла»

Агенезия мозолистого тела и эктопия нейрогипофиза

Гипоплазии аденогипофиза, воронки, эктопия нейрогипофиза

Врожденный порок сердца

Дефект межжелудочковой перегородки

Единственный центральный резец верхней челюсти

Нарушение походки (атаксия)

Гипоплазия зрительных нервов

В возрасте 3,5 мес ребенок впервые был осмотрен эндокринологом. При обследовании отмечались умеренная гепатомегалия, прямая гипербилирубинемия (общий билирубин — 76,32 пмоль/л, прямой билирубин — 23,18 мкмоль/л), синдром цитолиза (АСТ — 214,4 Ед/л, АЛТ — 83,5 Ед/л), гипогликемия до 1,1 ммоль/л на фоне продленного голодного промежутка (4,5 ч).

Рисунок 1а. Фото пациента 1 в возрасте 3,5 года.

По данным гормонального обследования был подтвержден гипопитуитаризм: вторичный гипотиреоз, вторичный гипокортицизм (табл. 2). Ребенку была назначена заместительная гормональная терапия левотироксином натрия (12,5 мкг/сут) и гидрокортизоном (1 мг/кг/сут). По данным МРТ головного мозга были выявлены признаки «частично пустого турецкого седла». Синдром холестаза и цитолиза, а также эпизоды гипогликемии купировались на фоне заместительной терапии в течение нескольких недель. В возрасте 2 лет в связи с выраженной задержкой роста (SDS =-8,2) ребенку было проведено дополнительное обследование: костный возраст соответствовал 8 мес, инсулиноподобный фактор роста (ИФР-1) — 32 нг/мл, что подтвердило наличие дефицита гормона роста. На фоне заместительной терапии гормоном роста (0,033 мг/кг/сут) отмечалась выраженная положительная динамика (рис. 2). В настоящий момент пациентке 9 лет (рис. 1б). Девочка получает заместительную гормональную терапию (гидрокортизон — 12,5 мг/сут = 15,2 мг/м 2 /сут; левотироксин натрия — 50 мкг/сут; рекомбинантный гормон роста — 0,033 мг/кг/сут). Сохраняется задержка роста. В психомоторном развитии у ребенка отмечается выраженная задержка. Самостоятельно ходит с 5 лет, также отмечается грубая задержка речевого развития (говорит короткими предложениями с применением жестов с 6 лет) (табл. 3, рис. 2). Сохраняются трудности с кормлением (поперхивается при приеме твердой пищи, плохо жует). Девочка неоднократно проходила курсы реабилитации, наблюдается логопедом, дефектологом.

Рисунок 1б. Фото пациента 1 в возрасте 9 лет.

Рисунок 2. График роста пациента 1.

Таблица 2. Данные гормональных обследований до начала гормональной терапии

Показатель

Пациент 1

Пациент 2

Пациент 3

Пациент 4

Возраст исследования, месяцы

*Исследование проводилось в возрасте 24 мес.

Таблица 3. Психомоторное развитие пациентов. Возраст приобретения основных навыков (результаты анкетирования)

Показатель

Пациент 1

Пациент 2

Пациент 3

Пациент 4

Возраст ребенка на момент опроса

Ходит без поддержки

Произносит отдельные слова

Выполняет простые просьбы

(понимает обращенную речь)

С 4 лет (скандированная речь, заученные предложения)

Пользуется горшком/туалетом днем

Пользуется горшком/туалетом ночью

Посещает детский сад

Коррекционный с 6 лет (с мамой)

Нет, ежедневные индивидуальные занятия, введение в малые группы детей

Нет, посещает занятия с логопедом, занятия с сенсорной интеграцией

Посещает школу (общеобразовательную/коррекционную — указать)

С 8 лет (надомное обучение)

Доношенный мальчик родился от матери, страдающей нейрофиброматозом 2 типа. При рождении антропометрические показатели соответствовали нижней границе нормы, оценка по шкале Апгар 7/8 баллов (см. табл. 1). При осмотре отмечались стигмы дизэмбриогенеза: «оттопыренные», низко посаженные уши, широкий рот, гипертелоризм сосков, врожденный полуптоз (рис. 3). С первых суток жизни отмечались рецидивирующие гипогликемии до 0,9 ммоль/л, в связи с чем проводилась инфузионная терапия раствором глюкозы. В 3 нед жизни было проведено исследование, по данным которого исключен гиперинсулинизм, установлен диагноз: Гипопитуитаризм, вторичный гипотиреоз, вторичный гипокортицизм (табл. 2). Была инициирована терапия гидрокортизоном (1 мг/кг/сут), на фоне которой гипогликемии купировались, далее назначен левотироксин натрия (12,5 мкг/сут). Мальчику также дважды исследован уровень ИФР-1 в возрасте 2 и 3 мес — показатели в пределах нормы (49–54 нг/мл).

В возрасте 3 мес ребенок был осмотрен окулистом, выявлена гипоплазия зрительных нервов. Проведена магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга, по данным которой диагностирована агенезия мозолистого тела и эктопия нейрогипофиза. Была заподозрена септо-оптическая дисплазия. Проведен молекулярно-генетический анализ («Панель гипопитуитаризм»), мутаций выявлено не было. Далее мальчик регулярно наблюдался эндокринологом, несмотря на увеличение дозы глюкокортикоидов (дозировка по гидрокортизону 17,7 мг/м 2 /сут) сохранялись гипогликемии на фоне удлинения голодного промежутка.

В возрасте 6 мес, учитывая наличие гипопитуитаризма, рецидивирующих гипогликемий, сохраняющихся на фоне высоких доз гидрокортизона, несмотря на нормальные темпы роста, ребенку по решению консилиума была назначена заместительная терапия рекомбинантным гормоном роста в дозировке 0,028 мг/кг/сут (рис. 4) ввиду высокой вероятности дефицита соматотропного гормона (СТГ). На фоне терапии гипогликемии купировались. Стоит отметить, что в течение первых 3 лет жизни у ребенка отмечались частые кризы надпочечниковой недостаточности на фоне респираторных заболеваний, сопровождающиеся рвотами и гипогликемией.

Учитывая наличие стигм дизэмбриогенеза, было проведено кариотипирование, по данным которого выявлена делеция короткого плеча 18 хромосомы (46 ХY, del (18)p11.32-p11.21). В психомоторном развитии отмечалась выраженная задержка (ходит с 1 года 10 мес), а также задержка речи (в 3,5 года повторял отдельные слоги, обращенную речь понимал частично). В динамике мальчику проведена МРТ головного мозга — выявлены множественные очаги в субкортикальном белом веществе обоих полушарий, предположительно невриномы/очаги демиелинизации. Учитывая отягощенный наследственный анамнез, ребенку был проведен молекулярно-генетический анализ и выявлена мутация гена NF2, подтверждающая наличие нейрофиброматоза 2 типа. Учитывая риск развития объемных образований ЦНС, доза гормона роста была снижена с 0,028 до 0,025 мг/кг/сут. На момент написания статьи ребенку 5 лет, отмечается значимый прогресс речевого и психомоторного развития на фоне занятий с логопедом, дефектологом (см. табл. 3). На фоне заместительной терапии гормона роста отмечаются удовлетворительные темпы роста (рис. 4).

Рисунок 3. Фото пациента 2 в возрасте 4,5 года.

Рисунок 4. График роста пациента 2

Мальчик родился от первых срочных оперативных родов (ягодичное предлежание), с низким ростом и весом при рождении, оценкой по шкале Апгар 6/7 баллов (см. табл. 1). При рождении отмечались стигмы дизэмбриогенеза (низко посаженные уши, длинный фильтр, широкий рот), полуптоз (рис. 5а). После рождения наблюдался неврологом с диагнозом: синдром мышечной гипотонии, вентрикуломегалия. У ребенка с раннего возраста отмечались низкие темпы роста, задержка психомоторного и речевого развития. В возрасте 1 года было проведено кариотипирование, по данным которого выявлена делеция короткого плеча 18 хромосомы (46 XY.del(18)(p11.2)). Эпизодов гипогликемий не зафиксировано.

По данным МРТ головного мозга в возрасте 2 лет были выявлены характерная для гипопитуитаризма «триада» признаков (гипоплазия аденогипофиза и воронки, эктопия нейрогипофиза), а также перивентрикулярная лейкомаляция, вентрикуломегалия. Ребенку был установлен диагноз: изолированный СТГ-дефицит в составе хромосомной патологии, инициирована терапия рекомбинантным гормоном роста в дозировке 0,025 мг/кг/сут. На момент последнего визита мальчику 2 года 10 мес (рис. 5б), сохраняется задержка речевого развития, наблюдается у логопеда, невролога (см. табл. 3). На фоне лечения отмечалось ускорение темпов роста (рис. 6).

Рисунок 5а. Фото пациента 3 в возрасте 2 года 3 месяца.

Рисунок 5б. Фото пациента 3 в возрасте 2 года 8 месяцев.

Рисунок 6. График роста пациента 3.

В возрасте 1 год 4 мес, несмотря на реабилитационные мероприятия, сохранялась мышечная гипотония, в связи с чем было принято решение об инициации терапии гормоном роста с метаболической целью (0,01 далее 0,025 мг/кг/сут) по решению консилиума. Стимуляционные пробы не проводились ввиду маленького возраста ребенка. На фоне лечения гормоном роста отмечалось нарастание одышки, терапия была прервана на 3 мес. После отмены симптомы дыхательных нарушений исчезли, ребенок был консультирован торакальным хирургом, выявлено неправильное стояние диафрагмального купола по данным рентгенографии. При динамическом наблюдении в возрасте 3 лет отмечалось снижение темпов роста (SDS роста=-2,13). Было выявлено снижение уровня ИФР-1 до 49,8 нг/мл, и терапия гормоном роста была возобновлена в метаболической дозе с постепенным наращиванием до 0,033 мг/кг/сут, ввиду высокой вероятности СТГ-дефицита. При оценке темпов роста на фоне лечения наблюдалась положительная динамика (рис. 7). Побочных эффектов от терапии гормоном роста в дальнейшем не отмечено.

Рисунок 7. График роста пациента 4.

В возрасте 3 лет 3 мес при очередном обследовании выявлена кондуктивная тугоухость.

На фоне активных реабилитационных мероприятий, занятий с логопедом отмечается прогрессия в речевом и психомоторном развитии (см. табл. 3).

ОБСУЖДЕНИЕ

У троих обследованных нами пациентов с делециями 18 хромосомы имеет место врожденный гипопитуитаризм различной степени выраженности, у одного пациента диагноз носил высоковероятностный характер (Пациент 4). Обращают на себя внимание схожие фенотипические особенности: низкопосаженные диспластичные ушные раковины, короткая шея, узкая верхняя губа, опущенные вниз уголки губ, птоз. В раннем неонатальном периоде у всех детей отмечались мышечная гипотония, дыхательные нарушения, у двух пациентов фиксировалась гипогликемия (Пациенты 1, 2). У всех детей отмечается задержка психомоторного и речевого развития.

У троих пациентов (Пациенты 1, 2, 3) выявлена делеция короткого плеча 18 хромосомы. При этом у Пациентки 1 наиболее крупная делеция (46 ХХ, del (18)(p 11.1; p 11.32)), приведшая к целому спектру врожденных пороков развития (врожденный порок сердца, врожденная катаракта, птоз, множественный дефицит тропных гормонов аденогипофиза). Грубая задержка психомоторного развития у данной пациентки может быть связана как с наличием самого синдрома, так и последствием тяжелых гипогликемий и ишемического поражения ЦНС в неонатальном периоде. У Пациента 2 также была выявлена крупная делеция, сопровождающаяся развитием гипопитуитаризма (см. табл. 1), однако врожденных пороков развития внутренних органов у ребенка не было, в то же время отмечалась гипоплазия зрительных нервов. В соответствии с диагностическими критериями, СТГ-дефицит у данного пациента не был подтвержден [10]. Однако, учитывая наличие рецидивирующих гипогликемий у ребенка грудного возраста с компенсированным вторичным гипокортицизмом, по решению консилиума была назначена заместительная терапия гормоном роста ввиду высокой вероятности наличия СТГ-дефицита. Нейрофиброматоз 2 типа у этого ребенка являлся самостоятельным заболеванием, связанным с мутацией гена NF-2, расположенного на длинном плече 22 хромосомы.

У Пациента 3 с делецией короткого плеча 18 хромосомы отмечается изолированный СТГ-дефицит в сочетании с патологией верхней челюсти (единственный медиальный резец) и птозом.

У всех наших пациентов с делецией короткого плеча (пациенты 1, 2, 3) выявлены структурные аномалии хиазмально-селлярной области, встречающиеся при врожденном гипопитуитаризме (табл. 1).

Короткое плечо 18 хромосомы содержит 66 генов, 12 из которых предположительно являются дозозависимыми [5].

По данным исследований (Cody и соавт., 2009), в области короткого плеча определены регионы, удаление которых приводит к развитию следующих патологий: нейросенсорная и кондуктивная тугоухость (8 и 22% соответственно), косоглазие (38%), птоз (47%), ортопедические проблемы (47%), нистагм (9%), структурные изменения ЦНС по данным МРТ (66%), голопрозэнцефалия (13%), аномалии почек (14%), пороки развития сердца (56%), судороги (13%), врожденная катаракта (6%), задержка речевого развития (100%) [7].

Кроме этого, выделены отдельные гены, гемизиготность которых может приводить к развитию тех или иных состояний. Среди этих генов наиболее хорошо изучены TGIF1, AFG3L2, LAMA1, GNAL, DLGAP1, LCCR30, ANKRD12, IMPA2.

Ген TGIF1 кодирует гомеодоменный белок TWSG, играющий важную роль в сигнальном пути TGF. Мутации гена описаны при развитии голопрозэнцефалии и патологии челюстно-лицевой области. По данным исследований, в 11% у детей с 18p- определяются пороки развития ЦНС голопрозэнцефалического спектра, включая патологию хиазмально-селлярной области. Кроме этого, есть данные, что наличие единственного центрального резца и развитие кондуктивной тугоухости также связано с потерей TGIF1 [11].

Ген AFG3L2 кодирует субъединицу митохондриальных протеаз, участвующих в протеолизе неправильно свернутых белков. Точечные мутации данного гена описаны при спиноцеребральной атаксии 28 типа, для которой характерно развитие атаксии в детском возрасте, дизартрии, нистагма и птоза. Считается, что данный ген обладает неполной пенетрантностью, т.к. его дупликации и делеции описаны в общей популяции. Тем не менее необходимо наблюдение за данной когортой пациентов, учитывая, что заболевание может проявляться в более позднем возрасте и есть сообщение о том, что полная делеция данного гена приводит к фенотипическим проявлениям, как и при точечных мутациях [12].

Ген LAMA1 кодирует белок, участвующий в формировании базальной мембраны. Точечные гомозиготные и компаундные гетерозиготные мутации данного гена описаны при синдроме Poretti–Bolshauser (OMIM#615960), для которого характерны пороки развития мозжечка, миопия, дистрофия сетчатки, нарушение глазодвигательной активности, а также задержка речевого и психомоторного развития.

Ген GNAL кодирует G-альфа — субъединицу рецептора G-белка. Мутации в данном гене описаны при различных формах семейной дистонии. По данным исследований, у 3% пациентов с делецией 18p-, захватывающей область данного гена, была выявлена торсионная дистония.

В области короткого плеча также расположено несколько генов-кандидатов развития аутизма (DLGAP1, LCCR30, ANKRD12, IMPA2), делеции которых, вероятно, можно связать с наличием задержки речевого развития у наших пациентов [5].

Пациенту 3 был выполнен микроматричный хромосомный анализ, по результатам которого удалось выявить гены, попавшие в область делеции. Среди них можно выделить гены AFG3L2, GNAL, LAMA1, TGIF1, удаление которых определяет фенотипические проявления у ребенка (см. табл 1, рис. 5). Требуется более тщательное наблюдение пациента в отношении возможного развития дистонии в будущем.

Таким образом, клинический спектр проявлений синдрома 18p- крайне вариабелен и зависит от размера делеции. В нашем случае ни у одного из пациентов не было потери целого плеча с захватом центромерной области, а имели место частичные делеции различного размера, что объясняет гетерогенность клинических проявлений.

У одного из пациентов (Пациент 4) отмечалась дистальная делеция длинного плеча 18 хромосомы, сопровождающаяся наличием кондуктивной тугоухости, задержкой психомоторного и речевого развития.

Cody и соавт. выделяют 2 области в длинном плече 18 хромосомы: проксимальную (между позицией 19 667 062 и 45 578 734) и дистальную (между 46 739 965 и теломерой), которые имеют клинически значимые отличия. Из 196 генов, локализованных на длинном плече 18 хромосомы, в настоящий момент описано 15, гемизиготность которых клинически значима, но с различной пенетрантностью, таким образом, фенотипические проявления могут значительно варьировать [9].

Путем микроматричного хромосомного анализа у Пациента 4 была точно установлена локализация делеции, что позволило определить гены, выпавшие при данном дефекте (см. табл. 1). Среди них можно выделить гены ZNF236, SALL3, TXNL4A, участвующие в эмбриональном развитии челюстно-лицевой области и формировании слуховых проходов, что может объяснять характерный фенотип.

В настоящее время в дистальном отделе длинного плеча 18 хромосомы не идентифицирован конкретный ген, ответственный за развитие СТГ-дефицита, однако, по данным исследований, именно СТГ-дефицит является патогномоничным для дистального типа делеций 18q и встречается до 56% случаев при данном генетическом нарушении [9][13].

У Пациента 4 не проводились стимуляционные тесты для диагностики СТГ-дефицита ввиду маленького возраста ребенка. Терапия гормоном роста была изначально назначена с метаболической целью, а в дальнейшем — с ростстимулирующей, ввиду снижения SDS роста и снижения уровня ИФР-1. Таким образом, СТГ-дефицит не был доказан лабораторно, однако наличие дистальной делеции длинного плеча 18 хромосомы в сочетании со снижением скорости роста свидетельствует в пользу данного диагноза.

В дистальной части длинного плеча 18 хромосомы выявлены критические регионы для развития врожденных пороков сердца (29%), ортопедической патологии (29%), аутоиммунных заболеваний щитовидной железы (15%), косоглазия (40%), дефицита IgA (18%), а также нарушения миелинизации (97%), не приводящих к прогрессирующим дегенеративным заболеваниям ЦНС [9][14].

У всех детей с данной патологией имеет место задержка интеллектуального и психомоторного развития. По данным исследований было выявлено, что если делеция захватывает область, включающую ген TCF4, то отмечается грубая задержка психомоторного развития. При сохранности гена TCF4 уровень интеллектуального развития в данной группе пациентов варьирует от нормального до средней степени тяжести [15]. У нашего пациента область делеции не захватывала ген TCF4; степень задержки развития оценивается как умеренная, у пациента отмечается прогресс психомоторного развития на фоне реабилитационных мероприятий.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Представленные нами клинические случаи демонстрируют фенотипическое разнообразие синдрома 18р- и 18q-. Общими для всех наших пациентов признаками явились наличие дефицита гормона роста, дисморфия лица и задержка речевого развития.

Врожденный гипопитуитаризм представляет собой большую опасность, особенно в неонатальном периоде, так как дефицит кортизола, равно как и дефицит гормона роста, могут приводить к развитию тяжелых рецидивирующих гипогликемий у детей в первые дни и месяцы жизни. Наличие гипогликемического синдрома в период новорожденности в сочетании с холестазом является абсолютным показанием для проведения исследования тропных гормонов гипофиза, позволяющего в максимально ранние сроки верифицировать диагноз и своевременно начать заместительную гормональную терапию.

Врожденный гипопитуитаризм может иметь различную этиологию. Наличие стигм дисэмбриогенеза у детей с полным или частичным выпадением тропных гормонов гипофиза должно служить поводом к проведению кариотипирования или хромосомного микроматричного анализа для исключения патологии 18 хромосомы.

Несмотря на вариабельность клинических проявлений и их степень тяжести у пациентов с делециями 18 хромосомы, точная локализация области дефекта позволяет прогнозировать спектр возможных нарушений и оптимизировать план обследования и наблюдения за такими детьми.

Список литературы

1. de Grouchy J, Lamy M, Thieffry S, et al. Dysmorphie complexe avec oligophrenie: Deletion des bras courts d’un chromosome 17-18. C R Acad Sci. 1963;258:1028.

2. Cody JD, Sebold C, Malik A, et al. Recurrent interstitial deletions of proximal 18q: A new syndrome involving expressive speech delay. Am J Med Genet Part A. 2007;143A(11):1181-1190. doi: https://doi.org/10.1002/ajmg.a.31729

3. Cody JD, Hasi M, Soileau B, et al. Establishing a reference group for distal 18q-: clinical description and molecular basis. Hum Genet. 2014;133(2):199-209. doi: https://doi.org/10.1007/s00439-013-1364-6

4. Turleau C. Monosomy 18p. Orphanet J Rare Dis. 2008;3(1):4. doi: https://doi.org/10.1186/1750-1172-3-4

5. Hasi-Zogaj M, Sebold C, Heard P, et al. A review of 18p deletions. Am J Med Genet Part C Semin Med Genet. 2015;169(3):251-264. doi: https://doi.org/10.1002/ajmg.c.31445

6. Cody JD, Hasi M, Soileau B, et al. Establishing a reference group for distal 18q-: clinical description and molecular basis. Hum Genet. 2014;133(2):199-209. doi: https://doi.org/10.1007/s00439-013-1364-6

7. Cody JD, Heard PL, Crandall AC, et al. Narrowing critical regions and determining penetrance for selected 18qphenotypes. Am J Med Genet Part A. 2009;149A(7):1421-1430. doi: https://doi.org/10.1002/ajmg.a.32899

8. Daviss WB, O’Donnell L, Soileau BT, et al. Mood disorders in individuals with distal 18q deletions. Am J Med Genet Part B Neuropsychiatr Genet. 2013;162(8):879-888. doi: https://doi.org/10.1002/ajmg.b.32197

9. Cody JD, Sebold C, Heard P, et al. Consequences of chromsome18q deletions. Am J Med Genet Part C Semin Med Genet. 2015;169(3):265-280. doi: https://doi.org/10.1002/ajmg.c.31446

10. Нагаева Е.В., Ширяева Т.Ю., Петеркова В.А., и др. Российский национальный консенсус. Диагностика и лечение гипопитуитаризма у детей и подростков // Проблемы эндокринологии. — 2018. — Т. 64. — №6. — С. 402-411. doi: https://doi.org/10.14341/probl10091

11. Tateossian H, Morse S, Parker A, et al. Otitis media in the Tgif knockout mouse implicates TGFβ signalling in chronic middle ear inflammatory disease. Hum Mol Genet. 2013;22(13):2553-2565. doi: https://doi.org/10.1093/hmg/ddt103

12. Myers KA, Warman Chardon J, Huang L, Boycott KM. Deletion of AFG3L2 associated with spinocerebellar ataxia type 28 in the context of multiple genomic anomalies. Am J Med Genet Part A. 2014;164(12):3209-3212. doi: https://doi.org/10.1002/ajmg.a.36771

13. Cody JD, Semrud-Clikeman M, Hardies LJ, et al. Growth hormone benefits children with 18q deletions. Am J Med Genet Part A. 2005;137A(1):9-15. doi: https://doi.org/10.1002/ajmg.a.30848

14. Daviss WB, O’Donnell L, Soileau BT, et al. Mood disorders in individuals with distal 18q deletions. Am J Med Genet Part B Neuropsychiatr Genet. 2013;162(8):879-888. doi: https://doi.org/10.1002/ajmg.b.32197

15. Hasi M, Soileau B, Sebold C, et al. The role of the TCF4 gene in the phenotype of individuals with 18q segmental deletions. Hum Genet. 2011;130(6):777-787. doi: https://doi.org/10.1007/s00439-011-1020-y

Об авторах

Болмасова Анна Викторовна, к.м.н.

117036, Москва, ул. Дмитрия Ульянова д. 11

eLibrary SPIN: 7843-1604

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Меликян Мария Арменаковна, д.м.н.

eLibrary SPIN: 4184-4383

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Гаджиева Замира Шамиловна

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Пучкова Анна Александровна, к.м.н.

eLibrary SPIN: 2421-2646

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Петеркова Валентина Александровна, акад. РАН, д.м.н., профессор

eLibrary SPIN: 4009-2463

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Дополнительные файлы