Мометазона фуроат или флутиказона фуроат что лучше
Особенности лечения осложненных форм аллергического ринита
Наблюдаемый во всем мире рост числа больных, страдающих аллергией, дал ВОЗ возможность сделать неутешительный прогноз, что эта тенденция будет сохраняться, особенно среди детей. Так, распространенность аллергического ринита (АР) у детей России (по данным
Наблюдаемый во всем мире рост числа больных, страдающих аллергией, дал ВОЗ возможность сделать неутешительный прогноз, что эта тенденция будет сохраняться, особенно среди детей. Так, распространенность аллергического ринита (АР) у детей России (по данным ISAAC (International Study of Asthma and Allergic in Children)) в 1993–2000 гг. составила 9,8–29,6%. Опасность АР связана с возможностью последующего (у 45–60%) развития бронхиальной астмы (БА) [1, 2].
В соответствии с международной классификацией (ARIA, 2001) выделяют интермитирующую и персистирующую формы АР, которые по клинике соответствуют ранее принятым сезонной и круглогодичной формам.
В процессе течения аллергического воспаления повышается экспрессия адгезивных молекул, которые осуществляют прилипание эозинофилов к сосудистому эндотелию. Доказано, что адгезивные молекулы являются одновременно рецепторами для вирусов, в том числе и для риновирусов. Этим объясняется тот факт, что больные с АР и БА более подвержены развитию вирусных инфекций. При этом частые респираторно-вирусные заболевания у пациентов с атопией снижают местный иммунитет, особенно в области верхних дыхательных путей, способствуя формированию очагов хронического воспаления (аденоидита, синусита, ринита, тонзиллита) вследствие присоединения вторичной инфекции. Обострения этих заболеваний, протекающих на фоне аллергического воспаления, приводят к более частым и продолжительным эпизодам нетрудоспособности таких пациентов [6].
Наиболее часто в развитии хронических заболеваний ЛОР-органов участвуют Str. pneumonia, H. influenzae, M. catarrhalis, реже St. aureus, Ps. aeroginosus, Kl. pneumoniae и другие микроорганизмы. Доказано, что энтеротоксины St. aureus иногда относят к «суперантигенам», которые, видимо, способны стимулировать эозинофильное воспаление и IgE-опосредованный ответ при атопии, а также при типичных неаллергических полипах носа [7, 8].
Аллергологи-клиницисты выделяют следующие формы АР: гиперсекреторную, отечную и смешанную. Гиперсекреторная форма проявляется выраженной ринореей, зудом, чиханием («чихальщики» и «сморкальщики») и чаще встречается при интермитирующем АР. При этой форме высокоэффективны антигистаминные препараты. При отечной форме у больных постоянно затруднено носовое дыхание («блокадники» или «сопельщики»), в то время как другие классические симптомы АР их беспокоят в меньшей степени. В этом случае больные не могут обходиться без сосудосуживающих капель, системные антигистаминные средства чаще не дают выраженного терапевтического эффекта.
Диагностику аллергии и выявление причинно-значимых аллергенов осуществляет аллерголог. На основании данных анамнеза, симптоматики и результатов лабораторного обследования врач устанавливает и форму АР, однако объективизировать клиническое течение процесса возможно лишь при осмотре полости носа, осуществляемой оториноларингологом. ЛОР-врач выполняет эндоскопическое исследование полости носа до и после анемизации его слизистой оболочки. Характерными особенностями ее вида является типичный белесый или синюшный цвет, а также наличие пятен Воячека. Осмотр ЛОР-органов позволяет выявить очаги хронического воспаления и определить показания к определению состоянию биоценоза. При необходимости, чаще обусловленной наличием хронического ринита, синусита, аденоидита, тонзиллита, проводят микробиологическое исследование микрофлоры из очагов воспаления и ее чувствительности к антибиотикам. Кроме того, ЛОР-врач определяет пороги обоняния и состояние мукоцилиарного транспорта, выполняет активную переднюю риноманометрию и акустическую ринометрию, которые дают ценную информацию о состоянии носового дыхания и функции слизистой оболочки [3].
Терапия АР должна быть щадящей и комплексной, направленной на все звенья аллергического воспаления, зависимой от тяжести заболевания. Она включает комплекс элиминационных мероприятий, фармакотерапию, иммунотерапию, специфическую иммунотерапию (СИТ) и образовательные мероприятия [5].
Программа элиминационных мер разрабатывается в зависимости от этиологии аллергии аллергологом и экологом по жилью. Кроме того, важной ее составляющей является снижение контакта аллергенов со слизистой оболочкой полости носа, его можно добиться, используя ирригационную терапию. Такую терапию больной может проводить самостоятельно в домашних условиях, а при тяжелом течении или при присоединении инфекции в амбулаторных условиях с помощью метода перемещения по Проэтцу. Дома пациенты используют такие препараты на основе морской воды для промывания полости носа, как Аква Марис, Аквалор, Салин и другие, а также приспособления Долфин, Living Lab и Coclin. Рекомендации по использованию этих средств дает оториноларинголог в зависимости от возраста пациента, выраженности и распространенности процесса и риноскопии. Так, в раннем детском возрасте наиболее целесообразно использовать препарат Аквалор беби и Аква Марис, так как эти аэрозольные формы не дают сильной струи, пугающей ребенка. А электрические приборы Living Lab и Coclin, позволяющие не только промывать полость носа, но и отсасывать при необходимости отделяемое носоглотки, универсальны. Промывание полости носа целесообразно осуществлять регулярно 2 раза в день утром и вечером с целью удаления с поверхности слизистой оболочки триггеров и аэроаллергенов, поддерживающих аллергическое воспаление, и патологические бактерии, способствующие развитию инфекционного воспаления. Особенно это необходимо в период обострения АР.
Фармакотерапия АР включает топические и системные препараты. В детском возрасте предпочтение следует отдавать местным лекарственным средствам. К ним относятся: деконгестанты, стабилизаторы мембран тучных клеток, антигистаминные препараты и глюкокортикостероиды (ГКС).
При назначении топических сосудосуживающих препаратов следует руководствоваться инструкцией, которая информирует о возрастных особенностях использования средства. В аптечной сети имеется шесть разновидностей топических деконгестантов, применяемых местно. Это ксилометазолин (Бризолин, Галазолин, Гриппостад Рино, Доктор Тайсс Назолин, Инфлюрин, Ксилен, Ксимелин, Отривин, Ринонорм, Риностоп, Тизин Ксило, Фармазолин), нафазолин (Нафтизин, Санорин, Нафтизин-Хемофарм), фенилэфрин (Ирифрин, Мезатон, Назол Бэби, Назол Кидс), оксиметазолин (Називин, Нокспрей, Назол, Саноринчик), эпинефрин (Адреналина гидрохлорид, Эпинефрина гидротартрат) и тетризолин (Визин, Тизин, Октилия). В последнее время появились новые препараты, которые можно использовать у детей грудного возраста (Називин, Отривин, Назол Бэби), кроме ранее используемых: Бризолин 0,5%, Галазолин 0,5%, Длянос 0,5% и Гриппостад Рино 0,05%. Возрастные особенности назначения других препаратов этого ряда отражены в табл. 1. Следует отметить, что псевдоэффедрин не рекомендован детям до года и людям старше 60 лет, а также беременным женщинам, страдающим гипертонией, гипертиреозом, глаукомой и гиперплазией простаты. Деконгестанты являются высокоэффективными противоотечными средствами, но использовать их следует не более 7–10 дней, так как при длительном применении у пациентов возникают симптомы медикаментозного ринита, который в свою очередь ведет к затруднению и без того нарушенного носового дыхания, а также трудно поддается консервативному лечению.
Стабилизаторы мембран тучных клеток (препараты кромоглициевой кислоты), действующие на раннюю и позднюю фазы аллергии, снижающие зуд, чихание и носовую блокаду, используют обычно как профилактические средства, они хорошо зарекомендовали себя при персистирующем АР. Назальные спреи (Ломузол, Кромоглин, Кромосол, Ифирал, КромоГЕКСАЛ) рекомендовано применять с возраста двух лет, а выпускаемые формы дозированных аэрозолей требуют активного участия маленького пациента, поэтому их применяют у детей с пяти лет. Кратковременность действия кромонов определяет необходимость их частого приема, что создает неудобства для больного.
Из топических антигистаминных средств в виде аэрозолей выпускают: азеластин (Аллергодил) и левокабастин (Гистимет). Они представляют собой высокоспецифичные антагонисты H1-рецепторов. Их использование уменьшает ринорею и чиханье, а при регулярном использовании дважды в день они предотвращают нарастание симптомов АР. Азеластин и левокабастин назначают при легких формах заболевания, чаще в комбинации с другими препаратами. Используют также комбинированный препарат Виброцил, в состав которого входит фенилэфрин и диметинден, выпускаемый в форме капель, спрея и мази. Виброцил в виде спрея и геля можно применять детям с шести лет, а в форме капель — с одного года.
Обязательным составляющим компонентом лечения любой формы АР согласно утвержденному стандарту терапии в Российской Федерации являются системные Н1-блокаторы (антигистаминные препараты), так как именно они способны купировать тканевые эффекты гистамина, приводящие к развитию основных клинических проявлений АР. В настоящее время выпускают два поколения антигистаминных препаратов, каждый из которых имеет свои особенности и возрастные ограничения. В связи с индивидуальной чувствительностью к этим средствам пациентов необходимо подбирать наиболее эффективный в каждом конкретном случае препарат. Кроме того, следует учитывать удобство применения (например, дозирование 1 раз в сутки) и возрастные особенности.
Среди системных антигистаминных препаратов Фенистил может быть использован в наиболее раннем возрасте — с 1-го месяца, что выгодно отличает его от других средств этой группы.
Одним из современных антигистаминных препаратов является Зиртек. Его назначают не только с лечебной, но и с профилактической целью; поскольку он обладает всеми преимуществами препаратов II поколения. Зиртек выпускают в удобных формах (в каплях и таблетках), разрешен к применению у детей с 6-месячного возраста. Препарат действует в течение 24 часов, рекомендован одноразовый прием в сутки. Начало действия Зиртека после приема наступает уже через 20 минут. Препарат можно применять как короткими курсами, так и длительно.
При средней и тяжелой формах АР целесообразно использовать топические ГКС, которые воздействуют практически на все звенья патогенеза АР. В России используют: флутиказон (Фликсоназе, Фликсотид, Кутивейт), мометазон (Назонекс, Асманекс Твистхейлер), беклометазон (Насобек, Альдецин, Ринокленил и др.), будесонид (Тафен Назаль) и другие. При этом очень важно помнить, что назальные ГКС начинают действовать спустя 12 часов, а максимальный эффект наступает примерно на третий день. Также установлено, что они могут уменьшать выраженность глазных симптомов при аллергии.
Всем топическим ГКС присуща высокая эффективность, а незначительное системное воздействие объясняется их низкой биодоступностью. Это дает возможность использовать их длительно (примерно 3 недели) при очень низком риске развития системных эффектов. Однако при длительном использовании этих препаратов возможно развитие побочных эффектов: носовые кровотечения, кровяные корки, сухость, а также дисбиоз слизистой оболочки [9]. Существует и более серьезная клиническая опасность (наблюдают у 1–10% пациентов): развитие тромбоза внутренней сонной артерии, тромбоза артерий сетчатки, что способствует развитию у пациентов слепоты.
При тяжелом течении аллергического заболевания, чаще при наличии осложненных форм АР, БА или назальном полипозе, используют системные кортикостероиды — метилпреднизолон (Метипред, Медрол). Их назначают внутрь по 4–60 мг в сутки однократно или в разделенных дозах с особой осторожностью.
Особые проблемы возникают при обострении АР, протекающего на фоне хронических заболеваний ЛОР-органов. При этом обильная ринорея плавно сменяется слизисто-гнойным отделяемым из полости носа, продолжающимся в течение длительного времени и сопровождающимся выраженной заложенностью носа. Нередко в этой ситуации больные не обращаются к врачу, объясняя все течением аллергии, это способствует развитию хронического ринита и синусита.
В этих ситуациях можно рекомендовать препарат «Полидекса с фенилэфрином», определение терапевтической эффективности (ТЭ) которого мы оценивали в проведенном нами сравнительном контролируемом открытом исследовании, проведенном на больных, страдающих АР с осложнением в виде инфекционного ринита. Полидекса с фенилэфрином — это комплексный препарат, в состав которого входят: глюкокортикоид — дексаметазона натрия метасульфобензоат, два антибиотика аминогликозидного ряда — неомицина сульфат и поликмиксина В сульфат, а также гидрохлорид фенилэфрина. Терапевтический эффект препарата обусловлен противовоспалительным влиянием дексаметазона на слизистую оболочку полости носа, противомикробным действием антибиотиков, сосудосуживающим и противоотечным свойством фенилэфрина. Сочетание такого рода компонентов в препарате «Полидекса с фенилэфрином» дает основание для назначения его больным с АР, осложненным присоединением вторичной инфекции. Использование этого препарата рекомендовано с возраста 2,5 лет.
Развитие синусита в результате активизации вторичной флоры на фоне течения АР синусита наблюдают достаточно часто. При этом ведение больного соответствует обычной терапии, включая применение системных антибиотиков.
Однако существуют ситуации, когда течение АР осложняется частыми синуситами, развитием полипов и истинной формы гипертрофического ринита, которые требуют определенного рода хирургических оториноларингологических вмешательств.
В табл. 2 сделана попытка свести воедино возрастные ограничения назначения препаратов, используемых при АР.
При длительном течении АР, особенно в сочетании с БА и хроническими заболеваниями ЛОР-органов, нередко диагностируют отклонения в состоянии иммунного статуса. В этих случаях аллерголог-иммунолог назначает иммунотерапию, направленную непосредственно на восстановление соответствующего его звена.
Вне периодов обострения АР, чаще в осенне-зимний период, больным, страдающим АР, рекомендуют СИТ причинно-значимыми аллергенами, что у многих пациентов оказывается весьма эффективным [10].
Обязательным является профессиональное информирование пациента о его заболевании. Очень хорошо, если на уровне обучения, да еще методом мозгового штурма, в специально созданные образовательные программы включена информация о причинах, клинике, терапии и профилактике АР. На основании современных знаний об АР создаваемые программы должны быть направлены на повышение индивидуального здоровья, соблюдение неспецифической гипоаллергенной диеты, своевременное и эффективное лечение любых имеющихся заболеваний, снижение вероятности контакта с аллергеном. Такие программы должны разрабатывать совместно аллергологи и оториноларингологи. Они реализуются в аллергошколах, которые могут функционировать при медицинских и педагогических учреждениях.
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.
Г. Д. Тарасова, доктор медицинских наук, профессор
НКЦО, Москва
Мометазона фуроат или флутиказона фуроат что лучше
Кафедра общей и клинической фармакологии РУДН, Москва, Россия, 117198
Кафедра клинической фармакологии ЛФ Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова
кафедра патологии человека Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва, Россия, 119991; ООО «Тева», Москва, Россия, 115054
Интраназальные глюкокортикостероиды в терапии риносинусита: фокус на мометазона фуроат
Журнал: Вестник оториноларингологии. 2016;81(5): 59-66
Ушкалова Е. А., Зырянов С. К., Шварц Г. Я. Интраназальные глюкокортикостероиды в терапии риносинусита: фокус на мометазона фуроат. Вестник оториноларингологии. 2016;81(5):59-66.
Ushkalova E A, Zyrianov S K, Shvarts G Ya. The use of intranasal glucocorticosteroids in the treatment of rhinosinusitis: Focus on mometasone furoate. Vestnik Oto-Rino-Laringologii. 2016;81(5):59-66.
https://doi.org/10.17116/otorino201681559-66
Кафедра общей и клинической фармакологии РУДН, Москва, Россия, 117198
В статье обсуждается механизм действия, эффективность и безопасность интраназальных глюкокортикостероидов (инГКС) при остром, рецидивирующем и хроническом риносинусите (РС). В последней версии Европейских рекомендаций инГКС присвоен высший уровень доказательств — Ia и высшая сила рекомендаций — А при остром РС и полипозном РС. Они также приобретают статус препаратов выбора при хроническом РС без полипов. К числу наиболее хорошо изученных препаратов данной группы относится мометазона фуроат, обладающий при местном применении благоприятными фармакодинамическими и фармакокинетическими свойствами. Зарегистрированный в РФ в 2015 г. новый препарат мометазона фуроата в форме интраназального спрея Дезринит (ООО «Тева») в сравнительном рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) продемонстрировал терапевтическую эквивалентность препарату Назонекс.
Кафедра общей и клинической фармакологии РУДН, Москва, Россия, 117198
Кафедра клинической фармакологии ЛФ Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова
кафедра патологии человека Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва, Россия, 119991; ООО «Тева», Москва, Россия, 115054
инГКС — интраназальные глюкокортикостероиды
ОНП — околоносовые пазухи
ПРС — полипозный риносинусит
РКИ — рандомизированные клинические исследования
Риносинусит (РС) — воспаление слизистой оболочки носа и одной или большего количества околоносовых пазух (ОНП), является широко распространенным заболеванием, лидирующим в структуре патологии ЛОР-органов [1]. Точная распространенность РС не известна, поскольку не все пациенты обращаются за медицинской помощью, однако имеющиеся данные позволяют предположить, что различными формами РС страдает не менее 10—16% взрослого населения Европы и США [2—5]. В РФ ежегодно регистрируется примерно 10 млн случаев РС, а среди госпитализированных пациентов с заболеваниями ЛОР-органов доля больных с РС достигает 40—50% [6].
РС принято подразделять на острый (наличие симптомов в течение менее чем 12 нед), рецидивирующий (от 1 до 4 эпизодов в год, периоды между обострениями не менее 8 нед) и хронический (наличие симптомов в течение более чем 12 нед) [1]. В качестве разновидности хронического РС рассматривается полипозный РС (ПРС) — хроническое заболевание слизистой оболочки носа и ОНП, основным клиническим проявлением которого является образование и рецидивирующий рост полипов [7, 8].
РС оказывает существенное негативное влияние на качество жизни пациентов, сопоставимое с таковым или даже более выраженное, чем при ишемической болезни сердца и хронической обструктивной болезни легких [1, 9]. Ухудшению качества жизни способствует и развитие депрессии, которое наблюдается у 26% больных хроническим РС [10].
Этиология и патогенез
Термин «риносинусит» в настоящее время считается более предпочтительным, чем термин «синусит», так как отражает анатомическое, физиологическое и патофизиологическое единство полости носа и ОНП [1, 5, 11—13]. Слизистая оболочка носа и ОНП представляет собой единый континуум, в связи с чем у подавляющего большинства пациентов с симптомами РС также присутствует ринит [5, 11—15], а у 90% пациентов с заложенностью носа вследствие неосложненной простуды, по данным компьютерной томографии, выявляется патология синусов [16].
К факторам, способствующим развитию РС, относятся вирусные, бактериальные, грибковые инфекции, аллергические и иммунологические реакции, а также неинфекционные факторы, включая гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь [13, 17]. Одним из основных состояний, предрасполагающих к развитию РС, является аллергический ринит, который обнаруживают у 25—31% взрослых с острым РС и 40—84% — с хроническим РС [13].
Острый РС в большинстве случаев развивается на фоне острой респираторной инфекции и имеет вирусную (чаще риновирусную) этиологию [1]. Воспаление слизистой оболочки носа приводит к развитию отека, повышенной секреции слизи, обструкции дыхательных путей, нарушению дренажа и аэрации синусов, инактивации мукоцилиарного клиренса и скоплению серозного экссудата в просвете ОНП, что создает условия для размножения в них бактерий и вирусов и предрасполагает к развитию хронического РС [5]. Клеточно-молекулярные механизмы развития острого РС представлены на рис. 1.
Рис 1. Клеточные и молекулярные механизмы, вовлеченные в патогенез острого риносинусита [18]. АГ — антиген; АПК — антигенпрезентирующая клетка; ТСЛП — тимический стромальный лимфопоэтин; ТПР — толл-подобный рецептор; ИЛ — интерлейкин; ФНО-α — фактор некроза опухоли; ТФ — транскрипционный фактор; IgE — иммуноглобулин E; ГМ-КСФ — гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор; ЛТ — лейкотриен; ПГЕ — простагландин; ЕКБ — эозинофильный катионный белок; ГЩП — главный щелочной протеин; ФАТ — фактор активации тромбоцитов.
Этиология и патогенез хронического РС не вполне ясны [19]. Развитию хронического РС способствуют множественные факторы, включая бактериальную и грибковую инфекцию, в том числе колонизацию стафилококками, вырабатывающими суперантигены, образование микробных биопленок, атопия, анатомические аномалии в области остиомеатального комплекса; нарушение мукоцилиарного клиренса и др., приводящие к cложному взаимодействию между реакциями врожденного и адаптивного иммунитета [20—23]. Инфильтрация слизистой оболочки ОНП нейтрофилами, макрофагами, лимфоцитами и эозинофилами вызывает развитие воспалительного процесса, который впоследствии вызывает фиброз, утолщение слизистой оболочки и обструкцию остиомеатального комплекса (рис. 2).
Рис. 2. Клеточные и молекулярные механизмы, вовлеченные в патогенез хронического риносинусита без полипов [18]. ИЛ — интерлейкин; ИНФ — интерферон; ФНО-α — фактор некроза опухоли; ТФР — трансформирующий фактор роста; ТИМП — тканевый ингибитор металлопротеиназы; МП — металлопротеиназа.
Существует мнение, что хронический РС включает в себя группу гетерогенных заболеваний, характеризующихся длительным воспалением слизистой оболочки носа и ОНП [19, 24]. Прежде всего, его подразделяют на хронический РС без назальных полипов и полипозный Р.С. Хронический Р.С., включая ПРС, гистологически характеризуется повреждением эпителиального слоя, метаплазией многорядного цилиндрического эпителия в многослойный, лишенный ресничек, утолщением базальной мембраны, отеком подслизистого слоя и гиперплазией бокаловидных клеток [6], однако между этими формами существуют и четкие различия — при ПРС наблюдается более выраженный отек и низкая целлюлярность подслизистого слоя, в то время как при хроническом РС без полипов — более выраженный фиброз и менее выраженный отек [25]. В свою очередь ПРС не является однородной патологией с точки зрения гистологического строения полипов, особенностей клинических проявлений и возможных этиологических факторов [7]. Существуют как локальные, ограниченные только слизистой оболочкой ОНП, так и системные формы заболевания, при которых полипоз сочетается с бронхиальной астмой, непереносимостью нестероидных противовоспалительных средств (aspirin-exacerbated respiratory disease), муковисцидозом, синдромом Картагенера и др. [7].
Воспаление, развивающееся при различных фенотипах хронического РС, также характеризуется рядом особенностей [26, 27]. В частности, ПРС ассоциируется с высокой степенью тканевой эозинофилии (более 50%) и Th2-зависимым характером воспаления с преобладанием ИЛ-5, ИЛ-13 и IgE, в то время как для хронического РС без полипов характерен Th1-зависимый характер воспаления с повышенным содержанием провоспалительных медиаторов: ИНФγ, ИЛ-8 и ТФРβ, и значительно меньшим числом эозинофилов в очаге воспаления (около 2%) [5, 27].
Высказываются предложения о целесообразности выделения в отдельные группы формы РС, развившиеся на фоне атопии и бронхиальной астмы, грибковой, одонтогенной инфекции и иммунодефицитных состояний (например, дефицита IgG3), а остальные относить в разряд «неуточненных» [6, 24].
Место интраназальных глюкокортикостероидов (инГКС) в терапии риносинусита
Гетерогенность патогенетических факторов и клинических проявлений РС обусловливает применение различных методов для его лечения, включая консервативные и хирургические. Учитывая важную роль воспаления в патогенезе как хронического, так и острого РС, в последние годы все большее место в его терапии отводится инГКС. Кроме того, для фармакотерапии РС используют препараты многих фармакологических групп, в том числе антибиотики, сосудосуживающие и муколитические средства, антигистаминные препараты, ирригации солевыми растворами и др. [1, 17].
В европейские рекомендации по лечению острого РС инГКС были включены в 2007 г. [5]. Ранее их применения при данном заболевании избегали в связи с возможным риском развития иммунодепрессивного эффекта глюкокортикостероидов на фоне потенциально инфекционного состояния [28]. Однако это опасение было полностью опровергнуто в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) и их метаанализах не только при остром РС, но и при других заболеваниях дыхательных путей и ЛОР-органов [28]. Более того, в ряде исследований было показано, что инГКС непосредственно индуцируют экспрессию нескольких защитных молекул хозяина (C3, SLPI, MBL, SpA, SpD и др.) [29, 30], что приводит к усилению многих аспектов врожденного иммунитета, включая барьерную функцию эпителия, мукоцилиарную функцию, выживание и активность нейтрофилов, фагоцитоз в альвеолярных макрофагах и выделение клетками эпителия веществ, непосредственно взаимодействующих с микроорганизмами (коллектины, пентраксины и др.) [29]. Возможно, что инГКС оказывают благоприятный эффект и на микробные биопленки [31]. По-видимому, эти эффекты, наряду с противовоспалительной активностью, способствуют высокой эффективности инГКС при обострениях ряда заболеваний, вызванных инфекцией, например, хронической обструктивной болезни легких, аллергического бронхолегочного аспергиллеза, аллергического грибкового синусита и РС [29]. В настоящее время инГКС изучаются в качестве средств для лечения простуды [32].
Целесообразность применения инГКС при РС связана с широким спектром противовоспалительного действия и влиянием на различные клетки, включая эпителиальные, фибробласты, эозинофилы и Т-клетки, участвующие в развитии иммунного ответа на воспаление [18], что в свою очередь приводит к снижению воспалительных процессов и отека в области слизистой оболочки носа, носовых раковин и устьев синусов и способствует дренажу ОНП, улучшению их аэрации и, как следствие, к уменьшению выраженности и продолжительности симптомов заболевания, а также к снижению риска развития суперинфекции [28]. инГКС оказывают угнетающее действие на секрецию желез слизистой оболочки и экстравазацию плазмы, а также уменьшают чувствительность рецепторов слизистой оболочки носа к гистамину и механическим раздражителям, что приводит к снижению неспецифической назальной гиперреактивности [1].
Механизм действия инГКС на молекулярном уровне полностью не изучен. Предполагают, что их действие на клетки-мишени преимущественно осуществляется путем регуляции транскрипции генов и опосредовано через взаимодействие со специфическими внутриклеточными глюкокортикостероидными рецепторами [33]. Однако наряду с этим глюкокортикостероиды оказывают и негеномные эффекты, опосредованные нетранскрипторными механизмами или взаимодействием со специфическими рецепторами на плазматической мембране, обнаруженными в некоторых клетках.
В основе фармакологического действия инГКС при РС лежат несколько механизмов. Во-первых, они вызывают угнетение образования фосфолипазы A2-фермента катализирующего реакцию образования из фосфолипидов клеточных мембран арахидоновой кислоты — источника образования ряда фракций простагландинов и лейкотриенов, обладающих провоспалительными свойствами, рассматриваемых как медиаторы воспаления; во-вторых, оказывают ингибирующий эффект на цитокины и хемокины, являющиеся регуляторами эозинофилов и лимфоцитов, в-третьих, оказывают мембраностабилизирующий эффект, что снижает повреждение клеточных мембран в клетках воспаленных тканей [34]. Кроме того, они вызывают апоптоз незрелых лимфоцитов и эозинофилов [34], что приводит к снижению выживаемости и активации эозинофилов и, как следствие, к снижению эозинофильной инфильтрации дыхательных путей [35].
Все эти эффекты инГКС одновременно развиваются в полости носа и в ОНП [36, 37]. Причем для угнетения синтеза провоспалительных веществ достаточно низких концентраций инГКС. При применении инГКС выявлено уменьшение количества тучных клеток и базофилов в слизистой оболочке носа и ОНП и снижение выделяемых ими медиаторов воспаления; уменьшение количества Т-клеток в эпителии и их функциональной активности, а также угнетение продукции IgE [1, 38]. Однако инГКС не действуют на нейтрофилы и макрофаги и не оказывают неблагоприятного влияния на иммунный ответ на бактериальную инфекцию [1]. Кроме того, показано, что назальный спрей инГКС подавляет рост полипозной ткани в носу и индуцирует ее регрессию [34].
Оказывая сходные с системными глюкокортикостероидами терапевтические эффекты, интраназальные ГКС обладают значительно более высокой безопасностью [39], в связи с чем их внедрение в медицинскую практику позволило улучшить лечение воспалительных и аллергических заболеваний верхних и нижних дыхательных путей [5, 40].
инГКС хорошо изучены по всем вышеперечисленным показаниям в РКИ и их метаанализах [8, 41—49]. При остром, рецидивирующем и хроническом РС доказана эффективность применения инГКС как в виде монотерапии, так и в качестве дополнения к антибиотикам [11, 13]. Кроме того, инГКС оказывают доказанный терапевтический эффект при аллергическом рините, являющемся одним из основных факторов риска развития РС, в том числе за счет подавления характерного для данного заболевания «минимального персистирующего воспаления», которое способствует возникновению назальной гиперреактивности и предрасполагает к развитию коморбидности [50].
В последней версии Европейских рекомендаций инГКС присвоен высший уровень доказательств — Ia и высшая сила рекомендаций — А (рекомендация основывается непосредственно на доказательствах I уровня) [17]. Причем с точки зрения доказательной медицины эти рекомендации более обоснованы, чем для большинства других лекарственных средств, применяемых для лечения РС (табл. 1 и 2).
Таблица 1. Уровень рекомендаций по применению разных лекарственных средств при остром РС [39]
Таблица 2. Уровень рекомендаций по применению разных лекарственных средств при ПРС [39]
Результаты РКИ свидетельствуют, что добавление инГКС к антибиотикам при остром РС по сравнению с применением одних антибиотиков приводит к повышению эффективности терапии с точки зрения облегчения симптомов [51, 52], а монотерапия интраназальным мометазоном фуроатом превосходит по эффективности монотерапию амоксициллином [53]. Таким образом, применение инГКС на ранних стадиях острого РС позволяет достичь терапевтического успеха у пациентов с нетяжелыми формами заболевания без антибиотикотерапии и, как следствие, снизить риск возникновения и распространения антибиотикорезистентности [13, 54].
Учитывая, что большинство случаев острого РС вызываются вирусами и относительно редко осложняются бактериальной инфекцией, в современных руководствах по лечению острого РС на начальных стадиях заболевания рекомендуется выжидательная тактика с применением инГКС [55, 56], а в случае бактериальной этиологии заболевания — добавление инГКС к антибиотикам, особенно у пациентов с аллергическим ринитом в анамнезе [57].
Глюкокортикостероидная терапия (топическая, системная или комбинированная) является «золотым стандартом» лечения ПРС в типичных случаях впервые выявленного двустороннего полипозного процесса [7]. Лечение инГКС у этих больных приводит к улучшению проходимости дыхательных путей и симптомов заболевания, уменьшению размеров полипов и позволяет избежать хирургического вмешательства примерно в 50% случаев [58], а у пациентов, перенесших операцию, сокращает частоту рецидивирования полипов и необходимость в повторных хирургических вмешательствах, в связи с чем рекомендуется для длительного применения [59]. В систематическом обзоре, посвященном оценке эффективности назального спрея мометазона фуроата, показано, что его применение при ПРС, помимо уменьшения размеров полипов и улучшения основных симптомов, способствует улучшению обоняния и качества жизни пациентов [60]. У пациентов с «аспириновой триадой» (aspirin exacerbated respiratory disease) (?) применение инГКС позволяет снизить применение пероральных ГКС и таким образом повысить безопасность и переносимость терапии [61]. инГКС также приобретают статус препаратов выбора при хроническом РС без полипов [39, 62].
При выборе инГКС следует учитывать их фармакодинамические (сродство к глюкокортикостероидным рецепторам), физико-химические (липофильность) и фармакокинетические свойства (системная биодоступность), а также степень их изученности в адекватных клинических исследованиях. Сродство к глюкокортикостероидным рецепторам определяет силу действия препарата, липофильность — степень и скорость его проникновения через клеточные мембраны, а также длительность пребывания в слизистой оболочке носа и ОНП, а системная биодоступность — частоту развития нежелательных эффектов, переносимость и, как следствие, приверженность лечению [63].
При применении разных методов оценки сродства к рецепторам инГКС располагались в следующей последовательности: мометазона фуроат > флутиказона пропионат > триамцинолона ацетонид > будесонид > дексаметазон [64] или флутиказона пропионат > мометазона фуроат > будесонид > флунизолид > триамцинолона ацетонид [65].
Наиболее высокой липофильностью также обладают мометазона фуроат и флутиказона пропионат, что обусловливает их лучшее проникновение в ткани носа и ОНП и большим объемом распределения в них [66]. Липофильные препараты могут создавать в тканях депо, из которого медленно высвобождается активное вещество, что приводит к увеличению продолжительности их действия.
Наиболее низкая биодоступность (менее 0,1%), характерная для мометазона фуроата [67], обусловливает низкий риск развития системных нежелательных реакций при его применении. Согласно результатам большого систематического обзора, мометазона фуроат обладает отличным профилем безопасности — не вызывает побочных эффектов, характерных для глюкокортикостероидов системного действия, не подавляет функцию коры надпочечников, не влияет на скорость роста у детей, безопасен для матери и плода при применении во время беременности [60]. При длительном использовании препарата не наблюдалось изменений толщины эпителия и атрофии слизистой оболочки.
Назальный спрей мометазона фуроат изучался более чем в 300 клинических исследованиях, в которых была показана его эффективность и безопасность при остром и хроническом РС, сезонном и круглогодичном аллергическом рините, а также гипертрофии аденоидов и среднем отите у детей [60]. Его безопасность показана не только в РКИ, но и подтверждена опытом 17-летнего применения в широкой медицинской практике [60].
При остром РС рекомендуется применение спрея мометазона в дозе 100 мкг в каждую половину носа 2 раза в сутки в течение 10—14 дней, при хроническом — в той же дозе в течение 3—6 мес и более [6].
В 2015 г. в РФ был зарегистрирован препарат мометазона фуроата — Дезринит в форме интраназального спрея (ООО «Тева»). Дезринит обладает всеми преимуществами мометазона. Свою эффективность, безопасность, терапевтическую эквивалентность препарату Назонекс Дезринит продемонстрировал в сравнительном РКИ[68].
Комплексный механизм противовоспалительного действия препарата Дезринит, в том числе индукция синтеза прововоспалительных цитокинов, проявляющих действие во всех пазухах носа, в том числе за счет аутокринных и паракринных эффектов, обусловливает многообразие показаний к его применению, включая:
— лечение сезонного и круглогодичного аллергического ринита;
— вспомогательное лечение острого синусита или обострения хронического синусита;
— лечение полипоза носа.
Таким образом, инГКС играют важную роль в терапии различных форм РС, а благоприятные фармакодинамические и фармакокинетические свойства мометазона фуроата и его доказанная эффективность и безопасность позволяют рассматривать Дезринит в качестве одного из препаратов выбора при данных заболеваниях.
Статья публикуется при финансовой поддержке ООО «Тева»
115054, Россия, Москва, ул. Валовая, д. 35