На что влияет гомоцистеин при беременности

Гипергомоцистеинемия как фактор риска патологии беременности, сердечно-сосудистых заболеваний и болезни Альцгеймера. Почему нужно принимать витамины и фолиевую кислоту по назначению врача. Часть 1

Гипергомоцистеинемия как фактор риска патологии беременности, сердечно-сосудистых заболеваний и болезни Альцгеймера

Прошло почти сто лет с момента открытия первых витаминов и признания их важности для организма. Тем не менее в книгу знаний по этой теме добавляются новые главы. В последнее время появляется все больше научных сообщений о гипергомоцистеинемии как следствии дефицита фолиевой кислоты или (и) витаминов группы В.

В этой статье рассмотрены научные работы, в которых обсуждалась взаимосвязь между дефицитом витаминов, гипергомоцистеинемией и некоторыми общими проблемами со здоровьем. Но пациенты должны понимать, что назначать любые витамины должен только врач, и только после получения результатов анализов.

Как возникает гипергомоцистеинемия?

Гомоцистеин — серосодержащая аминокислота, она играет важную роль в ряде жизненно важных функций клеток, определяющих правильное здоровье всего организма. Хотя присутствие этой аминокислоты в умеренных и низких концентрациях не представляет опасности для здоровья, ее высокая концентрация может нарушить физиологические процессы в клетках. Особенно это касается тканей, претерпевающих интенсивное развитие. Как оказалось, гипергомоцистеинемия — причина многих заболеваний.

В организме есть два механизма для поддержания надлежащего (безопасного) уровня гомоцистеина. Эта аминокислота может метаболизироваться до метионина или цистеина. Эти ферменты используются в первом метаболического цикле, в результате которого производится метионин. Это аминокислота, которая используется в дальнейших метаболических процессах организма.

Схема реметилирования метионина

Схема реметилирования метионина

» data-medium-file=»https://i1.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2020/12/Схема-реметилирования-метионина.jpg?fit=450%2C161&ssl=1″ data-large-file=»https://i1.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2020/12/Схема-реметилирования-метионина.jpg?fit=900%2C322&ssl=1″ loading=»lazy» src=»https://i1.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2020/12/%D0%A1%D1%85%D0%B5%D0%BC%D0%B0-%D1%80%D0%B5%D0%BC%D0%B5%D1%82%D0%B8%D0%BB%D0%B8%D1%80%D0%BE%D0%B2%D0%B0%D0%BD%D0%B8%D1%8F-%D0%BC%D0%B5%D1%82%D0%B8%D0%BE%D0%BD%D0%B8%D0%BD%D0%B0.jpg?resize=900%2C322&ssl=1″ alt=»Схема реметилирования метионина» width=»900″ height=»322″ srcset=»https://i1.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2020/12/Схема-реметилирования-метионина.jpg?w=900&ssl=1 900w, https://i1.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2020/12/Схема-реметилирования-метионина.jpg?resize=450%2C161&ssl=1 450w, https://i1.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2020/12/Схема-реметилирования-метионина.jpg?resize=768%2C275&ssl=1 768w» sizes=»(max-width: 900px) 100vw, 900px» data-recalc-dims=»1″ /> Схема реметилирования метионина

На втором этапе метаболического распада гомоцистеина производится бета-синтаза цистатионина. Благодаря действию этого фермента сера передается от гомоцистеина к цистеину. У всех людей, которые потребляют достаточное количество необходимых катализаторов вышеуказанных реакций (фолаты, витамин B 6 и витамин B 12), концентрация гомоцистеина поддерживается в безопасных пределах.

Повышенный уровень гомоцистеина (гипергомоцистеинемия) может быть результатом генетически обусловленной модификации ферментов, необходимых для расщепления этого соединения. Другой причиной гипергомоцистеинемии может быть недостаточный уровень витаминов. В 6, вит. B 12 и фолиевой кислоты в рационе.

Согласно результатам исследований, опубликованных в The Netherlands Journal of Medicine, возникновение гипергомоцистеинемии представляет значительный риск для здоровья.

Во многих случаях превращение одной аминокислоты в MTHFR отвечает за гипергомоцистеинемию, и именно это нарушает превращение гомоцистеина в метионин. У людей с этим генетическим дефектом увеличивается риск сердечных заболеваний и осложнений при беременности.

Ученые из Ягеллонского университета изучали взаимосвязь между ранним началом атеросклероза и гипергомоцистеинемией у 73 человек из 15 семей. В этой группе до 45% людей страдали гипергомоцистеинемией, и, кроме того, у 51% людей уровень фолиевой кислоты был ниже среднего значения, рассчитанного для всей исследуемой группы. У большинства людей в этой группе была генетически определенная неправильная структура MTHFR. Исследование пришло к выводу, что «гипергомоцистеинемия часто встречается у людей, у которых рано появляются симптомы атеросклероза».

Профилактика дефектов нервной трубки

Сомнений в том, что дефекты нервной трубки вызваны гипергомоцистеинемией, давно нет. Назначение женщинам — за месяц до беременности — 0,4 мг фолиевой кислоты может предотвратить 70% этих дефектов у потомства.

Аномалии развития нервной трубки плода

Аномалии развития нервной трубки плода

» data-medium-file=»https://i2.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2020/12/Аномалии-развития-нервной-трубки-плода.jpg?fit=377%2C300&ssl=1″ data-large-file=»https://i2.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2020/12/Аномалии-развития-нервной-трубки-плода.jpg?fit=691%2C550&ssl=1″ loading=»lazy» src=»https://i2.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2020/12/%D0%90%D0%BD%D0%BE%D0%BC%D0%B0%D0%BB%D0%B8%D0%B8-%D1%80%D0%B0%D0%B7%D0%B2%D0%B8%D1%82%D0%B8%D1%8F-%D0%BD%D0%B5%D1%80%D0%B2%D0%BD%D0%BE%D0%B9-%D1%82%D1%80%D1%83%D0%B1%D0%BA%D0%B8-%D0%BF%D0%BB%D0%BE%D0%B4%D0%B0.jpg?resize=900%2C716&ssl=1″ alt=»Аномалии развития нервной трубки плода» width=»900″ height=»716″ srcset=»https://i2.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2020/12/Аномалии-развития-нервной-трубки-плода.jpg?w=900&ssl=1 900w, https://i2.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2020/12/Аномалии-развития-нервной-трубки-плода.jpg?resize=377%2C300&ssl=1 377w, https://i2.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2020/12/Аномалии-развития-нервной-трубки-плода.jpg?resize=691%2C550&ssl=1 691w, https://i2.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2020/12/Аномалии-развития-нервной-трубки-плода.jpg?resize=768%2C611&ssl=1 768w» sizes=»(max-width: 900px) 100vw, 900px» data-recalc-dims=»1″ /> Аномалии развития нервной трубки плода

Ретроспективное исследование 14 000 беременностей, проведенное ученым Воллсетом с коллегами из Норвегии, подчеркивает связь между гипергомоцистеинемией и рядом распространенных осложнений беременности (Таблица 1). Среди врожденных дефектов, гипергомоцистеинемия имеет наибольшую причинную связь с дефектами нервной трубки и аномалиями стопы.

Другое исследование (EF van der Molen) обнаружило связь между гипергомоцистеинемией у беременных женщин и волчьей пастью у их потомства.

Таблица 1. Осложнения беременности, связанные с гипергомоцистеинемией

Источник

Гомоцистеин при беременности

Синонимы: Гомоцистеин, Homocysteine

Гомоцистеин – продукт метаболизма метионина (одна из 11 незаменимых аминокислот) – в организме беременной женщины отвечает за нормальное протекание беременности. У будущих матерей концентрация гомоцистеина немного снижена, что благоприятствует плацентарному кровообращению.

Тенденция к понижению наблюдается обычно на стыке 1-го и 2-го триместров, после чего показатель относительно стабилизируется. На 2-4 сутки после родов уровень гомоцистеина возвращается к своей клинической норме.

Повышение значений гомоцистеина у женщины в период вынашивания ребенка может привести к различным патологиям беременности (невынашивание, хроническая фетоплацентраная недостаточность, преэклампсия и эклампсия, тромбоэмболия и т. д.).

Токсическое действие гомоцистеина, обладающего способностью проникать через плацентарный барьер, негативно сказывается и на ребенке. Малыш может родиться намного раньше срока, с недостаточной массой тела, неврологическими нарушениями (моторный паралич), незаращенным костномозговым каналом и пр. При этом некоторые из этих осложнений характеризуются высокой смертностью детей в раннем возрасте.

Поэтому анализ крови на гомоцистеин позволяет не только контролировать течение беременности у будущей матери, но и профилактировать возможные отклонения в здоровье еще не рожденного ребенка.

Общие сведения

Гомоцистеин не содержится в продуктах питания, а образуется в результате распада другой аминокислоты – метионина, которая, в свою очередь, попадает в организм с пищей: мясо и субпродукты, молочные и кисломолочные продукты.

В клетках гомоцистеин содержится в минимальной концентрации, превышение которой характеризуется высвобождением гомоцистеина в кровь с последующим его накоплением в организме. Избыток гомоцистеина устраняется путем обратного его превращения в метионин. Во всех метаболических процессах метионина и гомоцистеина задействованы витамины группы В (В1, В6, В12) и фолиевая кислота. Если наблюдается дефицит хотя бы одного из этих компонентов, происходит физиологический сбой, результатом которого становится гипергомоцистинемия (повышенное содержание гомоцистеина в крови).

Также повышение концентрации гомоцистеина может возникать под воздействием внешних факторов:

Показания

Интерпретацией результатов анализа занимаются специалисты: гинеколог, эндокринолог, терапевт, семейный врач.

Нормы гомоцистеина в беременность

1-й4,6 – 12,42-й5,7 – 12,43-й6 – 12,4

Факторы влияния

Перечисленные ниже факторы провоцируют временное повышения гомоцистеина. При изменении образа жизни, питания, лечения отклонения в результатах анализа нивелируются.

Причины повышения

Если высокие показатели фиксируются неоднократно и в течение длительного времени, то целесообразно исключить следующие патологии:

Важно! Повышение гомоцистеина у будущей мамы может быть показанием для искусственного прерывания беременности. В противном случае возрастает вероятность развития осложнений, выкидыша, рождения физически и умственно неполноценного ребенка.

При подозрении на гомоцистинурию проводится ряд дополнительных диагностических процедур: биопсия ткани печени для определения фермента цистатионин-бета-синтазы, генетические анализы и пр.

Опасность высокого гомоцистеина при беременности

Чаще всего при повышении гомоцистеина в плазме крови у большинства пациенток происходит самопроизвольный аборт (выкидыш). В случае же вынашивания беременности на фоне высоких значений гомоцистеина возрастает риск развития послеродовых осложнений у матери: отклонения в работе сердечно-сосудистой и кровеносной систем, образование тромбов и т. д. У новорожденного в такой ситуации наблюдается аномально низкий вес, физическая незрелость, неврологические и иммунные нарушения и др.

Если повышение гомоцистеина зафиксировано во второй половине беременности, то у женщины может развиться поздний токсикоз (гестоз), который сопровождается такими опасными состояниями как преэклампсия и эклампсия (нарушения функциональности сердечно-сосудистой и мочевыделительной систем, способные привести к смерти матери и плода). Кроме того, при повышенном гомоцистеине происходит нарушение метаболических процессов в плаценте, что чревато кислородным голоданием плода (гипоксия).

Еще одним из самых опасных последствий повышенного гомоцистеина является бесплодие (дефект при имплантации эмбриона).

Гомоцистинурия

Это генетически обусловленное заболевание, которое характеризуется повышением концентрации гомоцистеина в крови, спровоцированного врожденным нарушением метаболизма метионина, и системным повреждением нервной системы, головного мозга, сосудов, сердца.

со стороны костной системы:

со стороны сердечно-сосудистой системы:

Заболевание передается по наследству от матери к ребенку, поэтому новорожденному обязательно проводят тест на уровень гомоцистеина.

Будущую маму можно отнести к группе риска в следующих случаях:

Таким пациенткам необходимо регулярно контролировать концентрацию гомоцистеина в течение всей беременности.

Низкие значения

Низкая концентрация гомоцистеина у беременной, как правило, не опасна для здоровья мамы и малыша. Наоборот, пониженный уровень способствует улучшению плацентарного кровообращения и, соответственно, питания плода.

На заметку: в редких случаях патологически низкая концентрация гомоцистеина является свидетельством раннего начала рассеянного склероза (аутоиммунного заболевания, связанного с нарушением работы нервной системы и головного мозга).

Подготовка к анализу

Для исследования используется венозная кровь, получаемая методом стандартной венепункции локтевой вены.

Исследование не проводится на фоне медикаментозного лечения и витаминотерапии, а также сразу после прохождения других лечебно-диагностических процедур: КТ, рентген, УЗИ, ректальное обследование, флюорография, МРТ, физиотерапия и т.д.

Некоторые исследования при беременности

Важно! Все материалы носят справочный характер и ни в коей мере не являются альтернативой очной консультации специалиста.

Этот сайт использует cookie-файлы для идентификации посетителей сайта: Google analytics, Yandex metrika, Google Adsense. Если для вас это неприемлемо, пожалуйста, откройте эту страницу в анонимном режиме.

Источник

Гомоцистеин и беременность

Почему я назначаю своим пациенткам с проблемами репродуктивной системы выяснить содержание гомоцистеина в крови?

Гомоцистеин – это аминокислота, но в состав белков, как другие аминокислоты, она не входит. Весь гомоцистеин образуется в клетках организма, с пищей мы его не получаем. В норме образовавшийся гомоцистеин быстро превращается в другие, безвредные, вещества. Но для этих превращений в организм должно поступать необходимое количество – витаминов В6, В12 и фолиевая кислота. Поэтому основной причиной накопления гомоцистеина и повышения его уровня в крови является дефицит фолатов и витаминов группы В.

Какой вред наносит организму повышенное содержание гомоцистеина?

Гомоцистеин в высоких концентрациях оказывает прямое токсическое действие на клетки трофобласта, из которого в дальнейшем формируется плацента, вызывая их гибель и снижение выработки ХГЧ – гормона беременности. Это может приводить к прерыванию беременности (как правило, в 1 триместре) либо к нарушениям развития плаценты, что в дальнейшем повышает риск плацентарной недостаточности, задержки роста плода, преэклампсии, отслойки плаценты, гипертензии беременных и поражения почек.

Чтобы определить уровень гомоцистеина, необходимо сдать кровь из вены «на гомоцистеин». В общем, ничего сложного.

Но есть ряд нюансов:

Для беременных и планирующих беременность нормальными показателями гомоцистеина являются значение менее 8 мкмоль/л (при этом, в идеале, во 2-3 триместре он становится еще ниже и не должен превышать 4-6 мкмоль/л).

Особенно важно, чтобы гомоцистеин находился в нормальном диапазоне в период зачатия и в 1 триместре, когда его высокая концентрация особенно неблагоприятно сказывается на процессах имплантации и плацентации.

Как бороться с повышенным гомоцистеином?

К счастью, высокий гомоцистеин – это устранимое состояние. Назначение высоких доз фолиевой кислоты позволяет снизить его до нормальных значений. Однако, на практике не всегда удаётся сделать это сразу и легко.

Большинству пациентов помогает стартовая терапия препаратами фолиевой кислоты в комбинации с витаминами группы В.

В ряде случаев индивидуальные особенности обмена веществ не позволяют усваиваться фолиевой кислоте – тогда, видя отсутствие эффекта, врач может заменить препарат на другую метаболическую форму фолиевой кислоты, метафолин.

Дозы препаратов, режим и продолжительность приема в каждом случае индивидуальны.

Важно помнить, что диагностика и лечение повышенного гомоцистеина должны проводиться до зачатия! Ведь на лечение может уйти несколько месяцев. Если впервые узнать о проблеме с гомоцистеином уже на фоне беременности, можно просто не успеть предотвратить неблагоприятный исход. Мужчинам (особенно курящим!) также рекомендуется определять гомоцистеин при планировании в семье рождения ребенка.

Известны случаи, когда аномально высокий гомоцистеин препятствовал наступлению беременности много лет, а после его нормализации благополучно был рожден здоровый малыш.

Последним пунктом хочу остановиться на принципах питания при повышенном показателе гомоцистеина.

Нужно придерживаться гипометиониновой диеты! Это означает, что ваш рацион питания должен быть обогащен продуктами, обладающими ангиопротективным и антитромботическим эффектом-инжир, морская капуста, красная рыба, красная икра, печень рыб, виноград, вишня, слива, смородина, черноплодная рябина, клюква, натуральные соки из ягод и фруктов, орехи курага, изюм, финики, чернослив, корнеплоды,листовые овощи, злаковые каши «серых» сортов-овсяная, перловая, ячневая, гречневая.

Берегите себя и своё здоровье, следуйте назначениям и рекомендациям лечащего доктора

Источник

Гомоцистеин в акушерской патологии.

Введение

Гомоцистеин является продуктом превращения метионина, одной из восьми незаменимых аминокислот. Из гомоцистеина в дальнейшем может образовываться другая аминокислота, цистеин, не входящая в число незаменимых аминокислот.

Избыток накапливающегося в организме гомоцистеина может обратно превращаться в метионин. Кофакторами ферментов метаболических путей метионина в организме выступают витамины, самыми важными из которых являются фолиевая кислота, пиридоксин (витамин B6), цианокобаламин (витамин B12) и рибофлавин (витамин B1).

Гомоцистеин не является структурным элементом белков, а потому не поступает в организм с пищей. В физиологических условиях единственным источником гомоцистеина в организме является превращение метионина.

Гомоцистеин обладает выраженным токсическим действием на клетку. Для защиты клетки от повреждающего действия гомоцистеина существуют специальные механизмы выведения его из клетки в кровь. Поэтому, в случае появления избытка гомоцистеина в организме, он начинает накапливаться в крови, и основным местом повреждающего действия этого вещества становится внутренняя поверхность сосудов.

Для превращения избытка гомоцистеина в метионин нужны высокие концентрации активной формы фолиевой кислоты (5-метилтетрагидрофолата). Основным ферментом, обеспечивающим превращение фолиевой кислоты в ее активную форму, является 5,10 метилентетрагидрофолат-редуктаза (MTHFR). Снижение активности этого фермента — одна из важных причин накопления гомоцистеина в организме. (рис. 1)

История вопроса

В 1932 г. De Vigneaud открыл гомоцистеин как продукт деметилирования метионина. Через несколько лет был открыт и второй путь метаболизма гомоцистеина — транссульфурация. В 1962 г. был открыт синдром гомоцитеинурии (гомоцистеин в моче), связанный с дефицитом фермента цистатионин синтазы. При данном заболевании отмечаются умственная отсталость, деформации костей, смещение хрусталика, прогрессирующие сердечно-сосудистые заболевания и очень высокая частота тромбоэмболии. Kilmer McCully углубленно изучал больных с высокими уровнями гомоцистеина в крови и обнаружил связь гипергомоцистеинемии с развитием тяжелых сосудистых заболеваний. Эти исследования послужили основой предложенной им в 1975 г. гомоцистеиновой теории атеросклероза. Он был убежден, что существует связь между уровнем гомоцистеина, витаминной недостаточностью и заболеваниями сердца.

Исследования последних 15 лет подтвердили и углубили гомоцистеиновую теорию развития сосудистых нарушений. Ежегодно появляются десятки публикаций, посвященных разным сторонам этой проблемы. Однако, к сожалению, в настоящее время только немногие лаборатории могут определять уровень гомоцистеина в крови.

Причины повышения уровня гомоцистеина в крови

В течение жизни уровень гомоцистеина в крови постепенно повышается. До периода полового созревания уровни гомоцистеина у мальчиков и девочек примерно одинаковы (около 5 мкмоль/л). В период полового созревание уровень гомоцистеина повышается до 6-7 мкмоль/л, у мальчиков это повышение более выражено, чем у девочек.

У взрослых уровень гомоцистеина колеблется в районе 10-11 мкмоль/мл, у мужчин этот показатель обычно выше, чем у женщин. С возрастом уровень гомоцистеина постепенно возрастает, причем у женщин скорость этого нарастание выше, чем у мужчин. Постепенное нарастание уровня гомоцистеина с возрастом объясняют снижением функции почек, а более высокие уровни гомоцистеина у мужчин — большей мышечной массой.

Во время беременности в норме уровень гомоцистеина имеет тенденцию к снижению. Это снижение происходит обычно на границе первого и второго триместров беременности, и затем остается относительно стабильным. Нормальные уровни гомоцистеина восстанавливаются через 2-4 дня после родов. Считается, что снижение уровня гомоцистеина при беременности благоприятстствует плацентарному кровообращению. Уровень гомоцистеина в крови обратно пропорционален массе плода и новорожденного.

Уровень гомоцистеина в крови может повышаться по многим причинам. Одним из факторов является повышенное поступление метионина с пищей. Поэтому во время беременности дополнительное назначение метионина в таблетках, до сих пор практикуемое некоторыми врачами, следует проводить с осторожностью и под контролем уровня гомоцистеина. Самыми частыми причинами повышения уровня гомоцистеина являются витаминодефицитные состояния. Особенно чувствителен организм к недостатку фолиевой кислоты и витаминов B6, B12 и B1. Предполагается, что повышенную склонность к гипергомоцистеинемиии имеют курящие. Потребление больших количеств кофе является одним из самых мощных факторов, способствующих повышению уровня гомоцистеина в крови. У лиц, выпивающих более 6 чашек кофе в день, уровень гомоцистеина на 2-3 мкмоль/л выше, чем у не пьющих кофе. Предполагается, что негативное действие кофеина на уровень гомоцистеина связано с изменением функции почек. Уровень гомоцистеина часто повышается при сидячем образе жизни. Умеренные физические нагрузки способствуют снижению уровня гомоцистеина при гипергомоцистеинемии. Потребление небольших количеств алкоголя может снижать уровень гомоцистеина, а большие количества спиртного способствуют росту гомоцистеина в крови.

На уровень гомоцистеина влияет прием целого ряда лекарств. Механизм их действия может быть связан с влиянием на действие витаминов, на продукцию гомоцистеина, на функцию почек, и на уровень гормонов. Особенное значение имеют метотрексат (антагонист фолиевой кислоты, часто применяется для лечения псориаза), противосудорожные препараты (фенитоин и др., опустошают запасы фолиевой кислоты в печени), закись азота (препарат, использующийся при наркозе и при обезболивании родов, инактивирует витамин B12), метформин (препарат, использующийся для лечения сахарного диабета и синдрома поликистозных яичников) и антагонисты H2-рецепторов (влияют на всасывание витамина B12), эуфиллин (подавляет активность витамина B6, часто применяется в акушерских стационарах для лечения гестозов). На уровень гомоцистеина может неблагоприятно влиять прием гормональных контрацептивов, но это бывает не всегда.

Еще одним фактором, способствующим повышению уровня гомоцистеина, являются некоторые сопутствующие заболевания. Самыми важными из них являются витаминодефицитные состояния и почечная недостаточность. Заболевания щитовидной железы, сахарный диабет, псориаз и лейкозы могут способствовать значительному росту уровня гомоцистеина в крови.

Одной из главных причин витаминодефицитных состояний, приводящих к гипергомоцистеинемии, являются заболевания желудочно-кишечного тракта, соопровождающиеся нарушением всасывания витаминов (синдром мальабсорбции). Это объясняет более высокую частоту сосудистых осложнений при наличии хронических заболеваний ЖКТ, а также то, что при B12-витаминодефиците частой причиной смерти служит не анемия, а инсульты и инфаркты.

Одним из важных факторов, способствующих росту гомоцистеина в крови является наследственная предрасположенность. Наиболее изученным является дефект фермента 5,10 метилентетрагидрофолат-редуктазы (MTHFR). MTHFR обеспечивает превращение 5,10-метилентетрагидрофолата в 5-метил-тетрагидрофолат, являющийся главной циркулирующей в организме формой фолиевой кислоты. В свою очередь, фолиевая кислота используется во многих биохимических путях, включая метилирование гомоцистеина и других веществ и синтез нуклеотидов. Ген MTHFR находится на первой хромосоме в локусе 1p36.3. Существует несколько аллельных вариантов этого фермента, вызывающих тяжелую недостаточность MTHFR, но большинство из этих вариантов очень редки. Практическое значение имеют два аллеля: термолабильный аллель C677T и аллель A1298C (иногда обозначается как C1298A). Аллель С677Т является результатом точечной мутации, при которой в позиции 677 аланин заменен на валин. При этом нормальный генотип обозначается как СС (на обеих хромосомах нормальные варианты гена), гетерозиготный — как СТ (носительство, на одной хромосоме — нормальный ген, а на другой — мутантный), гомозиготный по мутантному гену генотип — как TT (на обеих хромосомах мутантный ген). В настоящее время ДНК-диагностика мутации C677T проводится в некоторых медицинских центрах Москвы. Особенности данной мутации представлены на рис. 2.

Рис. 2 C677T-полиморфизм 5,10 метилентетрагидрофолат-редуктазы (MTHFR) влияет на распределение соединений фолиевой кислоты (выделены зеленым цветом), используемых для синтеза ДНК и РНК, и 5-метилтетрагидрофолата, необходимого для реметилирования гомоцистеина (Hсy), а значит — для синтеза белка. Секторная диаграмма показывает распределение генотипов, типичное для европейских популяций, а размеры стрелок показывают относительную ферментную активность MTHFR.
Сокращения: AdoMet, S-аденозилметионин; CHOTHF, формилтетрагидрофолат; CHTHF, метенилтетрагидрофолат; CH2THF, 5,10-метилентетрагидрофолат; CH3DNA, метилированная ДНК; CH3THF, 5-метилтетрагидрофолат; DHF, дигидрофолат; dTMP, диокситимидин-5’-монофосфат;dUMP, деоксиуридин-5’-монофосфат; FAD, флавинадениндинуклеотид; Hcy, гомоцистеин; Met, метионин; THF, тетрагидрофолат; protein, белок; DNA, ДНК; RNA, РНК; purines, пуриновые основания. CC и TT — гомозиготные генотипы, CT — гетерозиготный генотип.
При снижении активности фермента, 5-метилтетрагидрофолата может не хватать для эффективного перевода гомоцистеина в метионин, и гомоцистеин начинает накапливаться в организме.

Уровень гомоцистеина	Частота 1	Частые причины 1
Умеренное повышение (15-30 мкмоль/л)	10%	Нездоровый образ жизни, включая плохое и несбалансированное питание Полиморфизм MTHFR в сочетании с низким фолатным статусом (S-фолат на нижней границе нормы) Недостаток фолиевой кислоты Умеренный дефицит витамина B12 Почечная недостаточность Гиперпролиферативные нарушения Прием лекарств
Повышение средней степени тяжести (30-100 мкмоль/л)	100 мкмоль/л)	0,02%	Тяжелый дефицит витамина B12 Дефицит CBS (гомозиготная форма)

Таблица 1. Частые причины различных степеней гипергомоцистеинемии

1 Данные о причинах гомоцистеинемии и ее частоте даны на основании европейских исследований. Эти данные могут значительно варьировать в разных популяциях. По нашим данным, частота умеренной гипергомоцистеинемии в Москве значительно превышает среднеевропейские цифры. Умеренное повышение гомоцистеина у москвичек часто определяется даже на фоне приема больших доз витаминов, что может быть связано с высокой частотой нарушений усвоения витаминов в желудке и кишечнике.
Сокращения: CBS — цистатионин-бета-синтаза

Гипергомоцистеинемия и патология беременности

Гипергомоцистеинемия приводит к повреждению и активации эндотелиальных клеток (клеток выстилки кровеносных сосудов), что значительно повышает риск развития тромбозов. Не все детали механизма патологического действия гипергомоцистеинемии до конца изучены, но многое уже известно.

Тромбогенное действие гомоцистеина может быть связано с повреждением клеток эндотелия, неспецифическим ингибированием синтеза простациклина, активацией фактора V, торможением активации протеина C, даун-регуляцией экспрессии тромбомодулина, блокадой связывания тканевого активатора плазминогена эндотелиальными клетками. Кроме того, высокие уровни гомоцистеина усиливают агрегацию тромбоцитов вследствие снижения синтеза эндотелием релаксирующего фактора и NO, индукции тканевого фактора и стимуляции пролиферации гладкомышечных клеток.

Микротромбообразование и нарушения микроциркуляции приводят к целому ряду акушерских осложнений. Нарушение плацентации и фетоплацентарного кровообращения могут быть причиной репродуктивной недостаточности: невынашивания беременности и бесплодия в результате дефектов имплантации зародыша. На более поздних стадиях беременности гипергомоцистеинемия является причиной развития хронической фетоплацентарной недостаточности и хронической внутриутробной гипоксии плода. Это приводит к рождению детей с низкой массой тела и снижению функциональных резервов всех жизнеобеспечивающих систем новорожденного и развития целого ряда осложнений периода новорожденности.

Гипергомоцистеинемия может быть одной из причин развития генерализованной микроангиопатии во второй половине беременности, проявляющейся в виде позднего токсикоза (гестоза): нефропатии, преэкламсии и экламсии. Для гипергомоцистеинемии характерно развитие тяжелых, часто неуправляемых состояний, которые могут приводить к досрочному прерыванию беременности по медицинским показаниям. Рождение незрелого недоношенного ребенка в таких случаях сопровождается высокой детской летальностью и большим процентом неонатальных осложнений.

Гипергомоцистеинемия может быть не только причиной, но и спутником акушерских осложнений. Предполагается, что в некоторых случаях проблемы могут быть связаны не только с высоким уровнем гомоцистеина, но и с теми состояниями, которые являются причиной развития гипергомоцистеинемии (витаминодефицитные состояния, сопутствующие заболевания и т. д.)

Следует помнить, что гипергомоцистеинемия может сопровождаться развитием вторичных аутоиммунных реакций и в настоящее время рассматривается как одна из причин антифосфолипидного синдрома. Аутоиммунные факторы могут мешать нормальному развитию беременности и после устранения высокого уровня гомоцистеина.

Диагностика гипергомоцистеинемии

Для диагностики гипергомоцистеинемии проводится определение уровня гомоцистеина в крови. Для дифференциальной диагностики различных форм гомоцистеинемии иногда используются нагрузочные пробы с метионином (определение уровня гомоцистеина натощак и после нагрузки метионином).

Для выяснения причин гипергомоцистеинемии проводится ДНК-диагностика наследственных дефектов ферментов, участвующих в обмене метионина и фолиевой кислоты, в частности, MTHFR, и определение уровня витаминов B6, B12, B1 и фолиевой кислоты в крови.

При обнаружении высокого уровня гомоцистеина в крови рекомендуется проведение тестов, позволяющих исключить дополнительные факторы риска развития сосудистых и акушерских осложнений. Мы рекомендуем проведение гемостазиограммы, анализа крови на волчаночный антикоагулянт, анализа на антифосфолипидные и анти-ДНК-антитела, антитела к щитовидной железе, антитела к фактору роста нервов и анализ крови на наследственные дефекты гемостаза (лейденскую мутацию и наследственные дефекты протромбина). По показаниям могут быть назначены и другие анализы.

Показания к анализу крови на гомоцистеин

Учитывая серьезность возможных последствий гипергомоцистеинемии, Центр иммунологии и репродукции рекомендует проверять уровень гомоцистеина всем женщинам, готовящимся к беременности. В обязательном порядке следует проверять уровень гомоцистеина у пациенток с бывшими ранее акушерскими осложнениями и у женщин, у родственников которых были инсульты, инфаркты и тромбозы в возрасте до 45-50 лет.

Лечение гипергомоцистеинемии

При обнаружении гипергомоцистеинемии проводится специально подобранная терапия высокими дозами фолиевой кислоты и витаминов группы B (В6, B12, B1). Учитывая то, что во многих случаях витаминодефицитное состояние бывает связано с нарушением всасывания витаминов в желудочно-кишечном тракте, лечение, как правило начинают с внутримышечного введения витаминов группы B. После снижения уровня гомоцистеина до нормы (5—15 мкг/мл) назначаются поддерживающие дозы витаминов per os.

Во время беременности может быть показано проведение антиагрегантной терапии (малые дозы аспирина, выступающего в данном случае в качестве своеобразного витамина беременности, малых доз препаратов гепаринового ряда). При наличии антифосфолипидного синдрома может быть назначено дополнительное лечение.

Гипергомоцистеинемия — патологическое состояние, своевременная диагностика которого в подавляющем большинстве случаев позволяет назначить простое, безопасное и эффективное лечение, в десятки раз снижающее риск осложнений у матери и ребенка.

Источник